0
1990年4月6日這一天，陳潤生記了30多年，當(dāng)時(shí)他49歲。
那是一個(gè)普通的日子，離陳潤生從德國紐倫堡大學(xué)學(xué)成回國，歸隊(duì)中國科學(xué)院生物物理研究所已有兩年多，期間他拿到“863蛋白質(zhì)工程”資助，升任研究員。
他一直思考未來的研究方向，讀了不少關(guān)于人類基因組計(jì)劃（HGP）的報(bào)道和討論。
就在這一天，陳潤生看到一篇由James Watson（被譽(yù)為“DNA之父”）發(fā)表于《Science》 的文章：“The Human Genome Project: Past, Present, and Future”。
在論文開頭，Watson寫到，“ HGP所用花費(fèi)要比登月計(jì)劃少一個(gè)數(shù)量級(jí)，但它對人類生活的影響是更大的……當(dāng)我們最終能解讀DNA分子中編碼的遺傳信息時(shí)，它不僅能幫助我們了解正常人有什么功能，還能在化學(xué)水平上解釋遺傳因子在許多疾病中的作用，如奪走了成千上萬人的生命的癌癥、老年癡呆癥、精神分裂癥?！?/p>
這些描述讓陳潤生激動(dòng)不已——世界對岸有人搞起了人類遺傳密碼。他決定給Watson寫封信，表明對這一卓越科學(xué)事件的理解與支持。
陳潤生當(dāng)時(shí)只是一個(gè)普通科研人員，毫無知名度，而Watson早在20世紀(jì)中期就拿下諾獎(jiǎng)，并時(shí)任美國國立健康研究院(NIH)首位人類基因組研究中心的主任。
兩人素昧平生、身份懸殊，“我寫信過去并不指望有何反饋或回報(bào)，國內(nèi)根本找不到同行 ，只是想宣泄一下自己的情緒 ?！?/p>
一個(gè)月后，陳潤生收到了來自NIH的郵件，信是Watson委托美國人類基因組計(jì)劃辦公廳的主任而寫，并隨信附了兩本材料。其中一本是被陳潤生珍藏多年、封皮起皺的美國人類基因組第一個(gè)五年計(jì)劃的正式文本。
這份漂洋過海的文本，開啟了陳潤生后半生重要的生信方向，也翻開了中國人類基因組研究的第一頁。
1987年，一位在美國工作的馬來西亞華裔林華安博士（Hwa A. Lim），首創(chuàng)生物信息學(xué)（Bioinformatics）一詞。他給出Bioinformatics的定義：生物信息學(xué)是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以及分發(fā)給研究機(jī)構(gòu)的新學(xué)科。
1990年10月，人類基因組計(jì)劃在美國正式啟動(dòng)，生物信息學(xué)這一新學(xué)科也相伴發(fā)展。在美國人類基因組計(jì)劃正式文本中，著重提到了基因組信息學(xué)：它是一個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，包含著基因組信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、分配 、分析和解釋的所有方面。
1991年，我國科學(xué)家討論如何參與基因組研究，重?fù)?dān)落到了時(shí)年66歲的吳旻身上。
吳旻1961年從蘇聯(lián)學(xué)成回國，開始創(chuàng)建中國的現(xiàn)代人體細(xì)胞遺傳學(xué)研究，70年代投身于食管癌的遺傳病因領(lǐng)域，在國內(nèi)首倡并開展對人類疾病進(jìn)行基因治療，1986年在“863”資助下開展基因治療研究。
到90年代，吳旻身兼數(shù)職，當(dāng)選中國科學(xué)院學(xué)部委員（院士），并擔(dān)任中國科學(xué)院生物學(xué)部副主任。時(shí)局促動(dòng)下，吳旻成為中國開啟人類基因組計(jì)劃和生物信息學(xué)科的牽頭人。
1991年5月，吳旻被任命為國家自然科學(xué)基金委員會(huì)生命科學(xué)部主任，任期至1995年。
吳旻想在任期里把參與HGP的事情辦成。1991年底，他向基金委遞交了中國人類基因組計(jì)劃的重大課題建議書，提出并組織我國人類基因組計(jì)劃重大項(xiàng)目。
吳旻
這一舉措獲得了中國很多著名科學(xué)家的支持，有談家楨（中國現(xiàn)代遺傳學(xué)奠基人）、鄒成魯（近代中國生物化學(xué)的奠基人之一，時(shí)任中國科學(xué)院生物學(xué)部主任）、強(qiáng)伯勤（主要從事腦發(fā)育以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)與功能研究）、陳竺（從事人類白血病和基因的研究）、羅遼復(fù)(80年代初由物理學(xué)向研究理論生物物理研究)、張春霆（80年代中期由物理學(xué)轉(zhuǎn)而研究計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)）等，不一而足。
鄒成魯、談家楨、強(qiáng)伯勤、陳竺、羅遼復(fù)、張春霆
1992年國慶節(jié)的第兩天，吳旻游完泳穿衣時(shí)腳下一滑，身體向前撲倒，面部著地、滿臉是血，后經(jīng)醫(yī)院照X光發(fā)現(xiàn)鼻梁兩處骨折，左眉尖上縫了5針，打了破傷風(fēng)針。
此時(shí)，正是中國人類基因組計(jì)劃的重大課題建議書評審的關(guān)鍵時(shí)刻，4天后又要在基金委進(jìn)行一次答辯。時(shí)任生命科學(xué)部副主任的趙宗良心急如焚，卻無法替代上場。
10月6日，答辯如期進(jìn)行，吳旻頭裹紗布報(bào)告了我國人類基因組計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)施的重要性和深遠(yuǎn)意義。
這場一波三折的答辯，終于收獲了順利通過的結(jié)果。吳旻在他的“我與科學(xué)基金”一文中提到：萬幸我沒有感染。
另一邊，陳潤生也在時(shí)刻關(guān)注國內(nèi)人類基因組研究的線索。這位42歲（1983年）加入中國共產(chǎn)黨的黨員，迫切想加入學(xué)術(shù)大集體中。
陳潤生仔細(xì)閱讀了美國HGP的正式文本。他認(rèn)為，信息分析包括序列的組裝與功能元件的標(biāo)識(shí)，是本項(xiàng)目的關(guān)鍵。
1992年，陳潤生得知吳旻正組織我國的人類基因組研究項(xiàng)目。但他不認(rèn)識(shí)吳旻，更不知如何把想法告訴吳旻。
陳潤生想了很久，非常怕被拒絕。他了解到，吳旻組織的團(tuán)隊(duì)主要來自醫(yī)學(xué)研究部門，沒有中科院的單位和人員。
那時(shí)候，陳潤生是中科院生物物理所的研究員，直接找吳旻既怕不見，又怕被拒，這樣就沒有回旋的余地。
思來想去，陳潤生還是讓自己的研究生徐軍試一試。
徐軍本科在清華大學(xué)就讀（現(xiàn)在美國加州洛杉磯工作），不僅聰明而且機(jī)敏。對于上門拜訪這件事，陳潤生囑咐， 如能見到吳先生，只談兩點(diǎn)：
“一是以我的名義，說我已經(jīng)跟Watson聯(lián)系過，并拿到美國HGP正式文本，一直想歸隊(duì)。我們做理論生物研究，是基因組研究所必需，也是互補(bǔ)的，希望能讓我們參加，補(bǔ)上序列組裝和數(shù)據(jù)分析這一環(huán)；二是我們知道經(jīng)費(fèi)緊張，我們理論研究只要帶著計(jì)算機(jī)和腦子就可以工作，不分經(jīng)費(fèi)?！?/p>
沒想到，吳旻很順利地接見了徐軍，告知徐軍回去等消息。這邊吳旻立馬找到強(qiáng)伯勤、陳竺商議，并最終由強(qiáng)伯勤出面歡迎陳潤生團(tuán)隊(duì)的加入。
萬事開頭難，陳潤生感慨：“如果吳先生沒有接見徐軍，我肯定沒有機(jī)會(huì)在國內(nèi)最早從事生物信息學(xué)研究，也不會(huì)成為基因組學(xué)和生物信息學(xué)專家?！?/p>
1993年3月，江蘇無錫的放射原子研究所內(nèi)，召開了一場重要的“中國人類基因組評審研討會(huì)”。
經(jīng)過充分討論，基金委全委會(huì)最終通過了吳旻的建議書。會(huì)后吳旻感言，“此項(xiàng)目歷經(jīng)一年多的多次評審，終于完成了立項(xiàng)?！?/p>
吳旻那時(shí)已經(jīng)67歲了，考慮到人類基因組研究是一項(xiàng)跨世紀(jì)的長期任務(wù)，應(yīng)該讓年輕的科學(xué)家來擔(dān)此重任，故推舉當(dāng)時(shí)還年輕的陳竺、強(qiáng)伯勤擔(dān)任此項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，并吸收一批中青年科技骨干承擔(dān)項(xiàng)目的主要任務(wù)。
1993年9月28日，由國家自然科學(xué)基金委員會(huì)生命科學(xué)部組織的，以談家楨教授為組長的專家組，在滬論證并通過了強(qiáng)伯勤教授、陳竺研究員申請的《中華民族基因組中若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究》重大項(xiàng)目，中國人類基因組計(jì)劃（CHGP）正式啟動(dòng)。
江蘇無錫江蘇放射原子研究所內(nèi)的中國人類基因組評審研討會(huì)，吳旻（前排右一）
盡管與美國啟動(dòng)HGP的30億美元相比，中國的經(jīng)費(fèi)僅有300萬人民幣，但項(xiàng)目組仍然為陳潤生的課題分配了經(jīng)費(fèi)。
陳潤生課題組的任務(wù)是DNA序列的拼接、組裝和功能元件（主要是編碼基因）識(shí)別的方法研究。
為此，他們建立了DNA序列的統(tǒng)計(jì)分析、分維分析、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、復(fù)雜性、局域簡并度等多種方法，特別是在國際上首次提出密碼學(xué)方法，并將這些方法綜合起來用于基因識(shí)別等，提高了預(yù)測的成功率。
能把密碼學(xué)知識(shí)用于DNA序列分析也是機(jī)緣巧合。
大約是1991年下半年，陳潤生聽說曾肯成教授、裴定一教授要組織一個(gè)密碼學(xué)培訓(xùn)班。他想看看遺傳密碼是否與軍事或商業(yè)中使用的密碼有關(guān)聯(lián)，因此和徐軍一起參加。
徐軍用了一年左右的時(shí)間完整地參加了培訓(xùn)，陳潤生只參加了講座。
雖然了解了皮毛，但他們也學(xué)了一些方法，并嘗試把一些公式改成能計(jì)算四個(gè)字符（CGAT）的 DNA 序列，得到的結(jié)果頗佳。于是，密碼學(xué)分析技術(shù)也用到了基因組分析。
盡管陳潤生團(tuán)隊(duì)發(fā)展和應(yīng)用了多種算法，但是在基因組序列上依然只找到很少的編碼區(qū)。通過和國內(nèi)外同行交流，大家逐漸產(chǎn)生一個(gè)共識(shí)：人類基因組中用于編碼蛋白質(zhì)的序列很少。
陳潤生表示，“最初議論大約也就是10%，很快發(fā)現(xiàn)10%也估高了。”
如今，業(yè)內(nèi)知道的是人類基因組中編碼蛋白質(zhì)的基因序列，只占人類基因組的3%左右。但在上世紀(jì)九十年代初，雖然不能精確知道編碼序列所占的比例，“但只占一小部分的概念是非常清楚的。”
彼時(shí)，國內(nèi)外學(xué)術(shù)界很多人將約97%的“非編碼蛋白質(zhì)的序列“稱為 “junk”DNA , 但陳潤生有了大膽的想法：這么大比重的 “junk” 不舒服，也不合邏輯！我堅(jiān)信 “junk”DNA一定有功能。
1993年底，陳潤生決定把自己課題組的主要精力放到“基因組非編碼序列”的研究上。
盡管在理論物理所、生物物理所和一些學(xué)術(shù)會(huì)議上不斷談到這一研究，但最初幾年的外界響應(yīng)和課題組進(jìn)展都不大，原因很簡單，缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
與此同時(shí)，在吳旻的推動(dòng)下，由陳竺和強(qiáng)伯勤組織領(lǐng)導(dǎo)的中國人類基因組研究，規(guī)模還很小，只是檢測了某些特定的基因位點(diǎn)，而沒有開展全基因組測序。
無論如何，中國的人類基因組研究邁出了重要的第一步。
中國人類基因組計(jì)劃和生物信息學(xué)的發(fā)展，還離不開另一撥人的努力。他們是此后成為華大基因早期骨干的楊煥明、于軍、汪建、劉斯奇。他們更為年輕，是國際 HGP 的見證者和參與者。
自1994年后，四人陸續(xù)回國，促使CHGP開始與國際HGP接軌。
華大四位創(chuàng)始人，左起：汪建、劉斯奇、于軍、楊煥明
1993年，于軍辭去紐約大學(xué)研究助理教授職務(wù)，加入“華盛頓大學(xué)基因組研究中心”，與人類基因組計(jì)劃的策劃和領(lǐng)導(dǎo)者之一的Maynard V.Olson成為同事。
在那里，于軍參與共建了HGP所需要的關(guān)鍵物理圖技術(shù)，成為早期參與該計(jì)劃的唯一華人科學(xué)家，以及四人中離HGP最近的人。
Maynard V.Olson
1993年，于軍最先找到汪建。他們同在華盛頓大學(xué)，二人商量后一致認(rèn)為應(yīng)當(dāng)把人類基因組研究推廣到國內(nèi)。為此，他們還聯(lián)系了在丹麥的楊煥明和在德克薩斯的劉斯奇。
1994年，汪建在四人中第一個(gè)回國，創(chuàng)建北京華大吉比愛生物技術(shù)有限公司（GBI）。他是行動(dòng)派，充滿挑戰(zhàn)欲，從1991年主導(dǎo)成立西雅圖華人生物醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)，到去往世界最高最深以及南北兩極的事跡中可見一斑。
汪建憑借丙肝和艾滋病試劑生意賺了第一桶金，這筆錢也成為在中國發(fā)展HGP的啟動(dòng)資金。
楊煥明也于1994年回國，進(jìn)入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)所。
回到陳潤生這邊。長期扎根中國的陳潤生注意到，中國的基因組研究隊(duì)伍正在壯大。在留洋學(xué)者回國的趨勢下，他走出國門與國外同行交流技術(shù)心得。
從1994年開始的十年里，陳潤生先后到訪香港中文大學(xué)、加州洛杉磯大學(xué)、哈佛大學(xué)、日本大阪大學(xué)蛋白質(zhì)研究所、臺(tái)灣理論科學(xué)中心等。
這些訪問大多為期三個(gè)月，陳潤生解釋到，“三個(gè)月能夠做成一件事兒，不然你去了跟別人聊聊天，什么也沒有落成。”
陸續(xù)的訪問開拓了陳潤生的視野，他成為很早就轉(zhuǎn)向結(jié)構(gòu)模擬的學(xué)者，做了大量的電子結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的分析。
1996年9月，他在蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和DNA序列分析領(lǐng)域的工作，被CODATA(是國際科技數(shù)據(jù)委員會(huì)，為國際科學(xué)聯(lián)合會(huì)下屬一級(jí)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)) 邀請，在日本筑波大學(xué)做“小谷正雄紀(jì)念演講” 。
他成為這年獲得“小谷正雄 ”獎(jiǎng)（以日本學(xué)名字命名，1960年，小谷正雄創(chuàng)辦日本生物物理學(xué)會(huì)，1978年當(dāng)選CODATA會(huì)長）的三人之一。
另一方面，國內(nèi)基因研究走上正軌，我國的生物信息學(xué)也有了發(fā)展起色。
1996年，清北兩校率先開設(shè)生物信息學(xué)課程。由于是新學(xué)科，師生沒有正式的教材，可借鑒的資料更是捉襟見肘。
為了推動(dòng)生信學(xué)科的普及，陳潤生從1988年任教國科大時(shí)就注重教學(xué)講義的梳理。八年時(shí)間里，陳潤生的一系列理論推演手稿、查閱的外國技術(shù)文本、以及和國內(nèi)外同行的工作，成為當(dāng)時(shí)最完整詳細(xì)的教學(xué)講義。
1997年，有兩位重磅級(jí)學(xué)者加入：一是清華生物信息學(xué)所長李衍達(dá)院士，二是中科院理論物理所所長郝柏林院士。
陳潤生評價(jià)：他們是真正發(fā)展了“生信”的人。
此后，清華生命科學(xué)學(xué)院的孫之榮也參與其中，并成為組織國內(nèi)生物信息的學(xué)術(shù)會(huì)議的頭號(hào)人物。
如今的孫之榮75歲，仍奔走在學(xué)科建設(shè)中（這段故事將單獨(dú)成篇，添加作者吳彤微信icedaguniang提前分享交流）
李衍達(dá)、郝柏林、孫之榮
1997年11月，時(shí)任中國遺傳學(xué)會(huì)青年委員會(huì)主任的楊煥明，在湖南張家界組織了一次研討會(huì)。
這是我國學(xué)術(shù)界第一次召開與基因組學(xué)相關(guān)的研討會(huì)，楊煥明、汪建、于軍等人提出了中國人類基因組計(jì)劃（HGP）的戰(zhàn)略構(gòu)想，這成為他們共同事業(yè)的起點(diǎn)。
1998年，時(shí)任中科院遺傳所所長陳受宜和副所長朱立煌，邀請于軍和楊煥明等來遺傳所組建一個(gè)所級(jí)人類基因組中心。
于軍、劉斯奇隨即這一年回國。
1998年8月12日，在中國科學(xué)院遺傳研究所，汪楊于劉四人參與組建的人類基因組中心（現(xiàn)中國科學(xué)院北京基因組研究所）在北京成立，楊煥明任主任、汪建任執(zhí)行主任，于軍、劉斯奇任副主任。
陳受宜、朱立煌
陳潤生參加了這次中心成立大會(huì)。
時(shí)隔24年，他對當(dāng)時(shí)的場景仍然歷歷在目：“我記得會(huì)議是在遺傳所主樓前的院子里開的，側(cè)面有一棟小樓，專門騰空為基因組中心使用。房間里只有桌椅，有的桌椅也不全，沒有儀器設(shè)備，可以說是一窮二白?！?/p>
所有的努力都是為實(shí)現(xiàn)中國的基因組研究以及和國際接軌，但必須保證每一分錢都要花在刀刃上。
此時(shí)的吳旻雖退居二線，但他的一句話被所有人熟知：“絕不允許有任何人從事盈利或帶商業(yè)色彩的科研，要保住基礎(chǔ)科學(xué)這塊陣地?！?/p>
因此，在大規(guī)模的人類基因組測序之前，為了進(jìn)行各項(xiàng)準(zhǔn)備和鍛煉隊(duì)伍，1998年，中科院微生物所譚華榮團(tuán)隊(duì)、遺傳發(fā)育所楊煥明團(tuán)隊(duì)，以及生物物理所陳潤生的團(tuán)隊(duì)，商定先進(jìn)行一個(gè)微生物全基因組的序列測定。
這就是“破譯騰沖耐熱菌基因組的研究”，被視為人類基因組研究前的“練兵”。
在決定以云南騰沖熱泉里篩選出的泉生熱胞菌B4為研究對象之前，三支團(tuán)隊(duì)在中關(guān)村微生物所辦公樓的二層會(huì)議室召開了了關(guān)鍵會(huì)議。
當(dāng)時(shí)微生物所準(zhǔn)備了四、五個(gè)候選微生物，大的約有六百萬堿基，小的約三百萬堿基。大家分析了各種因素，如能否有新發(fā)現(xiàn)、是否幫助解釋生命演化、是否具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)、以及最重要的一點(diǎn)——所需的經(jīng)費(fèi)最低。
但智者千慮必有一失，因?yàn)闆]有考慮這個(gè)細(xì)菌基因組的AT堿基含量很高（達(dá)到62.4%）GC含量很低（僅為37.6%），最后總的測序量一點(diǎn)也不比一個(gè)GC含量高的六百萬堿基的基因組少。
這就大大增加了楊煥明團(tuán)隊(duì)的測序量，以及拼接、組裝的難度。
另外，在這項(xiàng)工作一開始，還找不到現(xiàn)成的軟件工具。所有的拼接、組裝和基因標(biāo)識(shí)的算法和程序，都是陳潤生和團(tuán)隊(duì)從頭搭建，邊做邊改。
陳潤生的學(xué)生宣振宇、李蔚和楊劍成為此次項(xiàng)目的主要參加者，也為他們?nèi)蘸髤⑴c國際HGP的工作打下基礎(chǔ)。
1998年9月和10月，國家基因組北方研究中心(主任強(qiáng)伯勤院士，學(xué)術(shù)委員會(huì)名譽(yù)主任吳旻院士)，以及南方研究中心（主任陳竺院士）相繼成立。
三個(gè)研究中心的建立，正式開啟了CHGP的大規(guī)模測序，也讓中國躋身國際HGP的進(jìn)程終于有了眉目。
1999年夏天，楊煥明來到吳旻的實(shí)驗(yàn)室，他決定參加在英國劍橋舉行的國際基因組會(huì)議，并將希望在會(huì)上爭取國際基因組中1%份額的測序工作。
這是國際HGP協(xié)作組最后一次確定各國任務(wù)的會(huì)議。
楊煥明他們知道，這也許就是最后一次加入的機(jī)會(huì)了。如果不拼死一博，歷史性機(jī)遇有可能就會(huì)這樣錯(cuò)過。
這個(gè)想法得到了吳旻的支持，加之Maynard V.Olson等專家的幫助，1999年9月1日，中國科學(xué)家應(yīng)邀出席第五次人類基因組大規(guī)模測序戰(zhàn)略研討會(huì)。
楊煥明為代表，帶著做了13遍的人類基因組序列的70萬個(gè)堿基對測序結(jié)果只身赴會(huì)，表明中國有能力承擔(dān)1%的測序任務(wù)，并在2000年春末完成。
1999年9月5日，國際人類基因組測序協(xié)作組正式宣布，中國成為人類基因組計(jì)劃成員，承擔(dān)人類3號(hào)染色體短臂端粒一側(cè)約30厘摩爾（相當(dāng)于約3000萬個(gè)堿基對）區(qū)域的測序和分析任務(wù)（也稱“中國卷”），這占人類基因組測序工作的1%。
這一天，中國終于成為繼美、英、日、德、法后第六個(gè)參與HGP的國家。
1999年11月10日，1%計(jì)劃被列入我國的國家項(xiàng)目，并確定由華大基因牽頭，國家基因組南方中心、北方中心共同參與。
就在協(xié)作組官宣的4天之后，北京華大基因研究中心正式成立，搬址于北京順義區(qū)空港開發(fā)區(qū)B區(qū)6號(hào)樓。
在這棟廠房里，每個(gè)人都有一個(gè)格子的工位（約2米x2米），環(huán)境是開放的，不論是誰工位都一樣。
當(dāng)時(shí)的生信團(tuán)隊(duì)大約20人，負(fù)責(zé)人是王?。ㄔ稳A大基因 CEO，后創(chuàng)辦碳云智能科技），陳潤生的博士生李蔚臨時(shí)成為王俊的助手。
他們的首要工作是集成與發(fā)展算法，為大規(guī)?；蚪M的拼接、組裝和基因標(biāo)識(shí)服務(wù)。
為了能夠如期完成測序任務(wù)，測序儀晝夜不停，人也分成了兩批，白班夜班地倒。沒有實(shí)驗(yàn)臺(tái)，也沒有值班室，上夜班的同事一個(gè)人負(fù)責(zé)好幾臺(tái)機(jī)器。
算好每臺(tái)機(jī)器的下機(jī)時(shí)間，定好鬧鐘，拿上幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的小圓凳拼起來，躺在上面蓋上衣服睡一會(huì)，鬧鐘響了就起來操作，一通折騰后睡意全無。
在這支年輕人居多的團(tuán)隊(duì)里，陳潤生也是其中一員。這時(shí)候的陳潤生身兼數(shù)職，本職還是中科院生物物理研究所的研究員，同時(shí)參與到HGP項(xiàng)目中，成了華大基因團(tuán)隊(duì)的一員。
此外，自從1999年起，他還被時(shí)任中科院計(jì)算所所長的李國杰聘為兼職博導(dǎo)，幫忙建立一個(gè)計(jì)算生物學(xué)團(tuán)隊(duì)。
雖然分身乏術(shù)，但陳潤生考慮到HGP的緊迫性，大部分時(shí)間還是給了它，“5天里有4天都在空港?！?/p>
那時(shí)候的華大基因，缺場地、缺資金、缺設(shè)備、缺人員。困難重重，壓力巨大，唯獨(dú)不缺的是決心。
他們在測序儀頂上擺放著三根玉米棒，下面貼著用白紙打印的一行紅字：窮棒子精神永放光芒！
實(shí)驗(yàn)室一角
2000年5月，我國科學(xué)家終于完成了“中國卷”基因組序列草圖的測定工作，是六國里參與時(shí)間最晚，完成時(shí)間最早的國家。
2000年6月26日，時(shí)任美國總統(tǒng)的克林頓宣布，“人類有史以來制作的最重要、最驚人的圖譜——人類基因組草圖完成?！?/p>
與此同時(shí)，空港工業(yè)區(qū)B區(qū)6號(hào)樓里也舉行著一個(gè)小型的慶祝儀式。沒有鮮花，沒有喝彩的人群，甚至沒有留下一張合影。這些參與了中國卷的年輕人們，推算著新聞發(fā)布會(huì)的時(shí)間，吃了點(diǎn)水果就散了。
在此之后，陳潤生開啟了下一場研究。
從90年代初到新世紀(jì)初，參加基因組分析工作越多，陳潤生越堅(jiān)信，非編碼序列具有生物學(xué)功能，自己研究進(jìn)展不大的原因是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)太少。
那個(gè)年代，國際上從事非編碼研究的還不多，要了解非編碼的功能等于無米之炊。陳潤生有了一個(gè)想法，1999年末看到國內(nèi)人類基因組測序?qū)嶒?yàn)的蓬勃開展，看到華大基因從無到有實(shí)現(xiàn)大規(guī)模測序的過程。
這讓他萌生了建立濕實(shí)驗(yàn)室，從而獲取非編碼研究數(shù)據(jù)的想法。
但是搞理論的做分子水平的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)談何容易，人才、經(jīng)費(fèi)、設(shè)備都是問題。
經(jīng)費(fèi)最好解決，自德國留學(xué)回來后，陳潤生就被吸納到科技部“863蛋白質(zhì)工程”中，還有后來的CHGP項(xiàng)目，分給他的經(jīng)費(fèi)大部分沒花掉，十余年內(nèi)攢了60萬元。
有了這筆經(jīng)費(fèi)，陳潤生的工作就更容易啟動(dòng)。
他從生物物理所請來了實(shí)驗(yàn)做的比較好的鄧巍，以非編碼序列高達(dá)70%的多細(xì)胞模式動(dòng)物線蟲作為切入點(diǎn)，并對轉(zhuǎn)錄本的長度范圍限定在50-500個(gè)堿基的序列進(jìn)行研究。
實(shí)際上，這種實(shí)驗(yàn)方法在當(dāng)時(shí)并沒有先例可循。陳潤生團(tuán)隊(duì)從頭開始設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)流程、摸索實(shí)驗(yàn)條件和參數(shù)。為了節(jié)省使用經(jīng)費(fèi)，陳潤生利用在中科院計(jì)算所任職的機(jī)會(huì)，借用那里的大型計(jì)算機(jī)進(jìn)行大規(guī)模測序分析。
這一待就是四年，2004年，時(shí)任中科院生物物理所所長的饒子和不止一次打趣陳潤生，“你快歸隊(duì)，你快回來，你干嘛老在外面漂?！?/p>
饒子和
正是這些“漂泊”的經(jīng)歷，陳潤生分別在計(jì)算所和生物物理所建立了兩支團(tuán)隊(duì)（目前共三十余人），終于在非編碼領(lǐng)域走出了一條路。
實(shí)驗(yàn)方面，鄧巍把實(shí)驗(yàn)相關(guān)的各種探索記錄形成了四百多個(gè)文件；理論方面，陳潤生團(tuán)隊(duì)建立了一套自己的非編碼基因預(yù)測方法。
獲益于這種廣泛的交叉研究，他們以線蟲為對象發(fā)現(xiàn)了161個(gè)新的非編碼基因，由此確定了兩個(gè)非編碼基因家族、發(fā)現(xiàn)了三個(gè)特異的非編碼基因啟動(dòng)子。
更重要的結(jié)果是，他們證實(shí)，非編碼基因與編碼基因一樣，各自有一套獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄調(diào)控系統(tǒng)。
屆時(shí)，陳潤生團(tuán)隊(duì)所有發(fā)現(xiàn)的非編碼基因都被收錄于GenBank（最廣為人知的核酸和蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫），并于2006年1月6日將論文發(fā)表在影響因子11+的《Genome Research》。
三天后，美國科協(xié)(AAAS)所屬的科學(xué)評述雜志《EurekAlert》 也發(fā)表了長文介紹了這一研究成果，不僅肯定了上述發(fā)現(xiàn)，還指出實(shí)驗(yàn)技術(shù)的效率比國際上提高了10倍。
接著，憑借線蟲研究中建立的整套非編碼基因的識(shí)別方法，陳潤生團(tuán)隊(duì)獨(dú)立承擔(dān)了人類3號(hào)染色體完成圖中非編碼基因的識(shí)別工作，發(fā)現(xiàn)了各類型非編碼基因近900個(gè)。
這些成果都包括在2006年發(fā)表于《Nature》的三號(hào)染色體完成圖的論文中。
每一個(gè)成果都來之不易，愿意從事非編碼研究的人還是太少。
自2000年起，陳潤生團(tuán)隊(duì)就開始搜集國際上被實(shí)驗(yàn)證實(shí)的NcRNA基因及非編碼轉(zhuǎn)錄本，發(fā)展了相應(yīng)的軟件及檢索工具，建成了NcRNA數(shù)據(jù)庫——NONCODE。
這是當(dāng)前國際上最全的NcRNA數(shù)據(jù)庫，已成為很多研究的基本數(shù)據(jù)源，該工作的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)是提出了非編碼基因的分類系統(tǒng)。
文章剛一發(fā)表，2005年1月21日《Science》就介紹了該工作。此后，陳潤生團(tuán)隊(duì)又構(gòu)建了非編碼RNA和蛋白等相互作用數(shù)據(jù)庫——NPInter，這些均為國際非編碼基因研究提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
由于在實(shí)驗(yàn)和理論上的一些成果，陳潤生團(tuán)隊(duì)的非編碼研究在國際和國內(nèi)有了一些影響，以后的研究也變得更容易開展。
現(xiàn)如今，陳潤生的研究仍然是非編碼，但更側(cè)重于“經(jīng)世致用”，比如核酸疫苗與核酸藥。而他牽頭研發(fā)的長鏈非編碼核酸藥物，則瞄準(zhǔn)腫瘤、烈性病毒與傳染病、衰老三個(gè)方向。
陳潤生在多次報(bào)告和論文中明確指出：人的遺傳密碼代表著人體的全部信息，現(xiàn)在只能用3%，對疾病診斷治療能準(zhǔn)確嗎？實(shí)際上，遺傳密碼的破譯給我們帶來了數(shù)不清的新靶點(diǎn)。如果能夠破譯剩下的97%的非編碼，這是根本上的原始創(chuàng)新。
在與雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))的交談中，陳潤生中途接了一個(gè)電話。他說到，“下午北京開發(fā)區(qū)要聊建核酸藥物和疫苗基地的事，基礎(chǔ)研究到一定階段一定是轉(zhuǎn)化，我們現(xiàn)在就是忙著轉(zhuǎn)化的事情?！?/p>
隨著國家“四個(gè)面向”，陳潤生過去做了30年的非編碼研究，慢慢因?yàn)閷W(xué)科的重要性開始服務(wù)社會(huì)，服務(wù)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。
回憶起從1993年決定轉(zhuǎn)向非編碼領(lǐng)域，陳潤生感慨起步之難：國家基金委的基金申請不到，評審斷言工作沒意義、沒根據(jù)；長期獲得資助的“863蛋白質(zhì)工程”項(xiàng)目也不讓參加。
“直到90年代后期，我們在非編碼領(lǐng)域拿到了973項(xiàng)目，近幾年作為首席與同行們拿到了基金委的‘國家重大研究計(jì)劃’項(xiàng)目，說明非編碼這條路走對了。”
90年代，中國的生物信息學(xué)發(fā)展幾乎與國際同步，根基是中國有一支理論生物物理的學(xué)術(shù)隊(duì)伍。
陳潤生在中國開設(shè)生物信息學(xué)課程、在HGP上的大放異彩，都與中國在理論研究上、與前輩們的薪火相傳息息相關(guān)。
1959年9月，陳潤生考入中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（下稱“中科大”）生物物理系，成為當(dāng)年考入中科大的1600名學(xué)生之一。
這群來自中國天南海北的學(xué)生，不僅是全國各省的佼佼者，還有個(gè)共同的名字，“中科大第一屆全國統(tǒng)考生”。
因?yàn)榫驮谇耙荒辏锌拼髣倓偝闪?，卻錯(cuò)過招生時(shí)間，學(xué)生只好從其他高?！敖枵{(diào)”而來。因此，陳潤生這屆學(xué)生格外受重視，據(jù)說錄取線也比清北高一點(diǎn)。
中科大首任校長是郭沫若，提議創(chuàng)辦一所科技型大學(xué)，并確定學(xué)校名稱、成立大學(xué)籌備委員會(huì)、起草校歌歌詞，種種決策皆他所為。
在成立之初，中科大就承載了我國政治界和科學(xué)界的共同構(gòu)想。嚴(yán)濟(jì)慈、華羅庚、錢學(xué)森、貝時(shí)璋、錢臨照、趙忠堯、郭永懷、趙九章、王元、龔升等一批中科院學(xué)者出動(dòng)，組成了中科大的教學(xué)陣容。
當(dāng)選為中央研究院第一屆院士，被選聘為中國科學(xué)院學(xué)部委員（院士）的貝時(shí)璋，就是此后推動(dòng)中國生物物理發(fā)展的核心人物。
貝時(shí)璋先生
1958年，學(xué)校成立伊始，貝時(shí)璋做了兩件大事：創(chuàng)建中國科技大學(xué)生物物理系、創(chuàng)辦中國科學(xué)院生物物理研究所（以下簡稱“生物物理所”）。
當(dāng)時(shí)生物物理學(xué)還是一門飽受爭議的學(xué)科，有些知名學(xué)者甚至斷言：“只有生理學(xué)，沒有生物物理學(xué)！”
貝時(shí)璋頂著反對聲音創(chuàng)辦了生物物理這門交叉學(xué)科，并單獨(dú)劃分了一支理論生物學(xué)研究小組。組長是鄭竺英，成員有：郁賢章，王湘生，陳傳涓，汪云九。
貝時(shí)璋對該組成員的業(yè)務(wù)方向都有具體指導(dǎo)，如，他讓郁賢章多注意生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能，讓汪云久側(cè)重生物系統(tǒng)中的控制和信息。
理論組同志合影（第一排左起：夏發(fā)生、杜莆、顧凡及。第二排左起：孫紋琦、朱潔萍、鄒嘉玉、鄭竺英、石淑珍。第三排左起：王湘生、汪云九、萬夫遠(yuǎn)、張鑒銘）, 攝于1961 年
同時(shí)，為了培養(yǎng)出真正的學(xué)科交叉人才，貝時(shí)璋也毫不含糊。
他安排生物物理系學(xué)生們，物理課和物理系一起上，數(shù)學(xué)課和數(shù)學(xué)系一起上，化學(xué)課和化學(xué)系一起上，考試也和其他系一同排名，絕不打半點(diǎn)折扣。
獨(dú)特的教學(xué)方式，讓陳潤生一直受著很多老師的栽培。陳潤生講到，“我們通常是今天跟錢先生、彭先生討論宇宙學(xué)、粒子物理、格林函數(shù)，明天跟貝先生、沈淑敏討論生物學(xué)?！?/p>
大學(xué)五年的所有考試中，陳潤生無論按照什么系排名都穩(wěn)居前三名。1964年5月，貝時(shí)璋推薦表現(xiàn)優(yōu)異的學(xué)生到中國科學(xué)院生物物理研究所，陳潤生便是其中一員。
得益于過去所培養(yǎng)的數(shù)理基本功，陳潤生在做理論生物物理時(shí)也更容易上手。
然而時(shí)局使然，很多學(xué)術(shù)研究組不復(fù)存在。
至1978年3月，中共中央召開了全國科學(xué)大會(huì)，鄧小平指出四個(gè)現(xiàn)代化的關(guān)鍵是科學(xué)技術(shù)的現(xiàn)代化，并著重闡述了科學(xué)技術(shù)是生產(chǎn)力這個(gè)馬克思主義觀點(diǎn)，科學(xué)研究終于恢復(fù)。
陳潤生的理論研究并沒有因此擱淺，做了大量的大分子結(jié)構(gòu)模擬。1978年底，為了進(jìn)一步了解結(jié)構(gòu)模擬的理論基礎(chǔ)，陳潤生被送去吉林大學(xué)的理論化學(xué)進(jìn)修班學(xué)習(xí)一年。
而教授這門課的不是別人，正是被視為中國現(xiàn)代理論化學(xué)的開拓者和奠基人的唐敖慶。
這位和陳潤生同是江浙老鄉(xiāng)的教授，在50年代被調(diào)任東北高校，也在那里開啟了他的后半輩子。而同樣因?yàn)檎{(diào)任原因安家東北的徐鷹(排版時(shí)插入鏈接）的父親徐如人，就是唐敖慶的學(xué)生。
陳潤生對唐敖慶記憶尤深，其實(shí)是被他的學(xué)術(shù)研究所震撼。
“唐先生眼睛不好，他戴那眼鏡是近視3000度，幾乎是貼在黑板上板書。他上課從來都是帶著一盒粉筆，一個(gè)粉筆擦，其他什么都沒有，從上午八點(diǎn)到十二點(diǎn)連續(xù)推公式，寫完一塊黑板再擦掉繼續(xù)。這本事你想，基本功（有多厚）?！?/p>
唐敖慶先生
受唐敖慶啟發(fā)，陳潤生此后在理論研究上對自己要求更加嚴(yán)格。一次他應(yīng)邀在華中科技大學(xué)講授量子化學(xué)，全程推導(dǎo)公式，從頭到尾一字不改。
在陳潤生看來，這是錘煉自己的一種方式，“你如果不真正理解，不能把理論的發(fā)展記得一清二楚，根本不可能講這個(gè)課，也講不出來，就卡在那兒下不去了?！?/p>
與此同時(shí)，1978年后，貝時(shí)璋采取了很多措施推動(dòng)理論生物學(xué)研究室的重新組建與發(fā)展。
首先，貝時(shí)璋分別邀請彭桓武、錢學(xué)森等其他領(lǐng)域的著名科學(xué)家，給所內(nèi)研究人員講解學(xué)科發(fā)展與學(xué)科交叉，并實(shí)質(zhì)性地建立了生物物理學(xué)與各專家所屬學(xué)科的聯(lián)系。
接著是組建理論生物學(xué)研究室。
大約1978年至1979年之間，貝時(shí)璋邀請上海生物化學(xué)研究所（下稱“上海生化所”）的徐京華研究員，作為上海生化所與北京生物物理所聯(lián)合共建的——理論生物學(xué)研究室（下稱“聯(lián)合室”）的主任。
屆時(shí)，陳潤生、丁達(dá)夫、王寶翰，都是其中主要成員。
1980年聯(lián)合室成立后，在彭桓武的支持下，徐京華帶領(lǐng)其成員頻繁地參加剛建立不久的理論物理所的學(xué)術(shù)活動(dòng)，同時(shí)也在理論物理所組織了多次理論生物學(xué)的相關(guān)討論，如：混沌、熵、耗散結(jié)構(gòu)與生物體的結(jié)構(gòu)、生物大分子的手性和自組織；DNA 分子中遺傳信息的表示與特征等。
可以說，七八十年代之交的理論生物學(xué)研究，是在貝時(shí)璋、彭桓武的組織與指導(dǎo)下，在兩研究所的一批研究人員多次討論中，逐漸形成并邁上了正軌。
然而，國內(nèi)真正探索DNA序列的物理數(shù)學(xué)特征，要從1982年開始。
最早把主要精力放到DNA序列上的是內(nèi)蒙古大學(xué)羅遼復(fù)團(tuán)隊(duì)。
1982年，羅遼復(fù)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從理論物理轉(zhuǎn)向理論生物學(xué)研究，整個(gè)八十年代，這支團(tuán)隊(duì)發(fā)表了很多關(guān)于DNA序列和遺傳密碼方面的研究成果，如：突變率的S_4對稱破缺和終止密碼子；核酸起始序列、終止序列和插入序列的統(tǒng)計(jì)分析；核酸序列的堿基分布、同源性和Markov性；核酸分子的信息參數(shù)和分子進(jìn)化；遺傳密碼的退簡并規(guī)則等，甚至還討論了為什么遺傳密碼由四個(gè)堿基組成。
很重要的是，羅遼復(fù)團(tuán)隊(duì)研究和發(fā)展了DNA序列分析的理論方法，如：分維方法；特別是信息論的方法，比如提出了最大信息原理、基因序列的平均互信息方法等。
八十年代中期以后，從事DNA理論研究的還有天津大學(xué)的張春霆。
1984年5月，張春霆調(diào)入天津大學(xué)理學(xué)院物理系工作，此后他由物理學(xué)轉(zhuǎn)而研究計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)，并在1987年發(fā)表了首篇理論生物物理論文。
張春霆在理論生物學(xué)研究領(lǐng)域有兩方面的主要貢獻(xiàn)：
一是八十年代末提出，用雙 Sine—Gordon 偏微分方程組來模擬 DNA 分子在轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程中堿基運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制；
二是九十年代初，提出了 DNA 序列的 Z 曲線理論，開拓了一條用幾何學(xué)方法分析 DNA 序列的新途徑。目前，Z 曲線理論在基因組學(xué)和生物信息學(xué)中已獲得了廣泛的應(yīng)用。
第三支隊(duì)伍就是陳潤生團(tuán)隊(duì)。
實(shí)際上陳潤生做DNA理論研究也是在上世紀(jì)八十年代。
1982年，在一個(gè)理論生物學(xué)研討會(huì)上，羅遼復(fù)受邀分享關(guān)于DNA序列分析的報(bào)告，陳潤生就和他討論了核酸序列的分析問題。
1987年底，陳潤生為期兩年的德國訪學(xué)結(jié)束，此時(shí)國際上已經(jīng)有了破譯人類遺傳密碼（即“DNA”）的趨勢，陳潤生做出一個(gè)重要判斷：遺傳密碼將是未來很重要的一個(gè)方向。
受“863”項(xiàng)目資助，陳潤生很快轉(zhuǎn)向基因組序列研究，并在90年代初將這部分工作延續(xù)到CHGP項(xiàng)目中。
總的來說，八十年代到九十年代初，我國在DNA序列分析的理論方面已有建樹，特別典型的是：羅遼復(fù)團(tuán)隊(duì)提出了DNA序列分析的信息學(xué)理論、張春霆團(tuán)隊(duì)提出了DNA序列分析的幾何學(xué)理論、陳潤生團(tuán)隊(duì)提出了DNA序列分析的密碼學(xué)理論。
而如果以更長遠(yuǎn)的視角來看，從五十年代以來，貝時(shí)璋、彭桓武、徐京華、江壽平、丁達(dá)夫、王寶翰……這些前輩，無一不為九十年代中國參與到人類基因組事業(yè)中打下了重要基礎(chǔ)。
“沮喪我沒有，人能成事，一個(gè)是判斷，一個(gè)是堅(jiān)持?！?/p>
談起幾十年來的抉擇，陳潤生聲音清晰有力，“我的大多數(shù)抉擇沒有跟著別人走，被很多人懷疑和反對，這就需要自己的堅(jiān)持。堅(jiān)持在于你自己的判斷，這兩個(gè)是互補(bǔ)的：判斷得不夠堅(jiān)決，很多人吃虧在這。他足夠聰明，也想到了。但是不堅(jiān)持，由于各種情況放棄，就成不了。”
陳潤生現(xiàn)在仍習(xí)慣365天到辦公室打卡。有一年大年初一，陳潤生照常到了中科院生物物理所，在這天碰到了唯一的另一人，王志珍。
陳潤生回憶那天的場景說到，“遠(yuǎn)遠(yuǎn)看著有個(gè)人護(hù)送著一個(gè)人，走近一看竟是王志珍。我說你也來了，她說你也來了。”
王志珍擺擺手讓同事不要跟著。她和陳潤生是同班同學(xué)，兩人當(dāng)年在中科大里都是最頂尖的學(xué)生，五年里誰都沒出過前三名。
此后王志珍在蛋白質(zhì)折疊，折疊酶和分子伴侶胰島素A、B鏈相互作用及重組等研究中做出重要貢獻(xiàn)，與陳潤生先后成為院士。
那天，兩人聊到老師、聊到學(xué)生，最后陳潤生聊到自己，笑呵呵地告別老同學(xué)。
他說，“還有好多事等著我去做?！?/p>
雷峰網(wǎng)
雷峰網(wǎng)原創(chuàng)文章，未經(jīng)授權(quán)禁止轉(zhuǎn)載。詳情見轉(zhuǎn)載須知。
