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| 本文作者： 李雨晨 | 2021-04-20 14:46 |
AI制藥正在一步步兌現(xiàn)行業(yè)對它的期待。
據(jù)統(tǒng)計，制藥公司研發(fā)一款新藥平均需要花費26億美元，以及長達10年的研發(fā)時間，即使成功進入臨床試驗階段，藥物研發(fā)的失敗率仍然高達90%以上。
目前，全球用AI來輔助藥物研發(fā)的公司已經(jīng)超過200余家。尤其是AlphaFold2的橫空出世，讓非醫(yī)藥出身領(lǐng)域的百度、騰訊、華為、字節(jié)跳動等科技巨頭也紛紛布局AI醫(yī)藥領(lǐng)域。
與此同時，一些較早期就專注深耕AI新藥研發(fā)的企業(yè)，已經(jīng)用實際成果印證AI的潛力。
2014年，晶泰科技創(chuàng)立于麻省理工校園，以計算驅(qū)動創(chuàng)新，解決藥物臨床前研究中的效率與成功率問題。公司將量子物理、人工智能與超大規(guī)模云計算相結(jié)合，實現(xiàn)對小分子藥物重要特性的快速、準(zhǔn)確預(yù)測，在藥物發(fā)現(xiàn)、設(shè)計和藥物固相篩選等領(lǐng)域擁有多項技術(shù)。
近年來，晶泰科技陸續(xù)與多家藥企以及生物科技公司實現(xiàn)合作。
去年，晶泰科技獲得C輪3億美元的融資。4月，晶泰科技宣布與希格生科的肺癌新靶點藥物發(fā)現(xiàn)合作中， 利用AI算法與疾病模型的驗證與反饋，兩家公司僅用半年多就獲得了全新靶向藥的PCC（臨床前候選），標(biāo)志著AI制藥全新的突破。
當(dāng)下，AI新藥研發(fā)是否會成為下一個創(chuàng)業(yè)的熱門賽道？AI在新藥領(lǐng)域是否真的前景無限？借此機會，雷鋒網(wǎng)與晶泰科技CEO馬健進行了一次對話。
雷鋒網(wǎng)：從2020年開始，AI藥物研發(fā)的行業(yè)熱度升高，下半年接連出現(xiàn)多個融資事件，背后的原因有哪些？是否意味著其已經(jīng)成為新的投資和創(chuàng)業(yè)風(fēng)口？
馬?。?/strong>2020年的資本市場里，生物醫(yī)藥行業(yè)的熱度非常高。
我之前看到的一個數(shù)據(jù)是，2020年一、二級市場總體的募資規(guī)模是2087億，這個數(shù)量相當(dāng)于2018年、19年的總和。這其中有多重政策因素的推動。
中國的創(chuàng)新藥，從2015、16年開始起航，其次是2018年的港交所引入18A章，對尚未盈利的生物醫(yī)藥公司敞開大門。兩年來，借助于港股市場的政策優(yōu)勢，和國家對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重點支持，未盈利生物藥企得到了前所未有的關(guān)注。2019年7月，科創(chuàng)板正式開市。
打通一二級資本市場后，生物醫(yī)藥行業(yè)形成了很好的流通機制。從細分賽道來看，AI藥物研發(fā)是中國創(chuàng)新藥一個很重要的主題。
此外，從一致性評價開始，到2018年的帶量采購。仿制藥的利潤空間受到了很多的擠壓，大量的仿制藥企面臨轉(zhuǎn)型的巨大壓力，尋找獲得創(chuàng)新藥研發(fā)的外部加持。
所以，中國生物醫(yī)藥的發(fā)展和戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型不是一個單純的口號，是上到政策、中到市場，進而體現(xiàn)在整個行業(yè)的大勢所趨。
過去幾年，中國的創(chuàng)新藥還是快速跟進式的藥物發(fā)現(xiàn)——fast-follow-on新藥。但是，結(jié)合全球市場的競爭格局，我們必須做到 First-in-class（首創(chuàng)新藥）。只有往“首創(chuàng)新藥”的方向走，才能夠在未來的5到10年，讓中國的生物科技企業(yè)真正具備市場競爭力，現(xiàn)在行業(yè)已經(jīng)非常清晰地認識到了這一點。
AI藥物研發(fā)面向的是藥物研究整體效率和成功率的優(yōu)化，尤其是面向源頭創(chuàng)新階段，AI是一個非常重要的新手段，也是中國藥企“彎道超車“的重要伙伴。所以，AI制藥風(fēng)口背后，是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的強勁東風(fēng)，也是中國藥物研發(fā)領(lǐng)域巨大發(fā)展空間的體現(xiàn)。
雷鋒網(wǎng)：是什么契機讓你創(chuàng)辦這家公司？2020年月，晶泰科技也獲得了C輪3億美元融資，能否談?wù)劗?dāng)時創(chuàng)辦晶泰科技時印象深刻的事情。
馬健：回頭看來，晶泰科技的創(chuàng)辦是“天時、地利、人和”。
2014年我們在波士頓組建團隊時，正是國內(nèi)雙創(chuàng)大潮最熱火朝天的時候，而中國的生物醫(yī)藥又經(jīng)歷了一個非常重要的節(jié)點——2014到2015年，我們看到仿制藥一致性評價開始啟動，中國醫(yī)藥行業(yè)進入一個新的周期。
晶泰科技的成立，可以說是踩中了一個行業(yè)發(fā)展的好節(jié)點。
而在技術(shù)層面，AI算法、計算化學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，也在刷新行業(yè)的高度。
2018年，我們與輝瑞制藥簽訂戰(zhàn)略研發(fā)合作，為他們提供商業(yè)化的AI服務(wù)。我們?nèi)诤狭孔游锢砼c人工智能，建立小分子藥物模擬算法平臺，提高算法的精確度和適用廣泛度，讓更多的預(yù)測可以在藥物發(fā)現(xiàn)中得到使用落地。
在此之后，我們將底層技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域從研究晶體結(jié)構(gòu)拓展至藥物發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計，向藥物研發(fā)的源頭推進，其實也是推動了AI藥物研發(fā)行業(yè)的整體進步，并在很多客戶合作中證明了整個平臺的價值。所以，去年的融資也是對晶泰科技的一種肯定。
雷鋒網(wǎng)：晶泰科技的技術(shù)亮點和業(yè)務(wù)構(gòu)成有哪些？
馬?。?/strong>一開始，晶泰科技是以量子物理、量子化學(xué)為根基，從微觀世界的物理模型開始，來構(gòu)造一個很底層、但是具備很高拓展性的核心研究能力。
以這一核心能力為原點，讓我們可以從原子、電子層面，對藥物分子的表現(xiàn)和與靶點蛋白質(zhì)之間相互作用，實現(xiàn)非常高精度的描述、模擬，這就是晶泰科技量子物理計算方法的本質(zhì)。
因此，從這些技術(shù)基礎(chǔ)出發(fā)，晶泰科技主要是從計算的角度為藥物研究提供一套全新的基礎(chǔ)設(shè)施，尤其在數(shù)字化和智能化兩方面進行技術(shù)創(chuàng)新和貢獻。
我們的主要業(yè)務(wù)在兩個方面，一個是在藥物的開發(fā)環(huán)節(jié)，通過對藥物的晶型和鹽型、水合物等固體形態(tài)的準(zhǔn)確預(yù)測減少藥物開發(fā)實驗探索的成本。比如說，晶型預(yù)測。
小分子藥物必須通過系統(tǒng)的固態(tài)研究，普遍是通過實驗篩選完成。在有限的時間內(nèi)，利用有限的原料藥篩選出最佳藥用晶型是一項很有挑戰(zhàn)的實驗工作。
針對不同的體系復(fù)雜度，固態(tài)實驗需要少則幾個月、多則一年以上的研發(fā)周期，還面臨轉(zhuǎn)晶、臨床期間更換申報晶型、上市后晶型專利被挑戰(zhàn)的風(fēng)險。晶泰科技結(jié)合量子化學(xué)、人工智能和云計算技術(shù)，從底層構(gòu)建了一個高性能晶型預(yù)測平臺。
基于前沿的算法和龐大的計算資源支持，快速、高精度的晶型預(yù)測技術(shù)可以在2～3周內(nèi)確認潛在的藥物晶型，并給出晶型在生產(chǎn)、存儲的自然溫度區(qū)間內(nèi)的熱力學(xué)穩(wěn)定性排位。
精確預(yù)測與實驗篩選相結(jié)合，可以幫助藥企快速判斷實驗篩選是否充分，判斷篩選出的晶體粉末的純度，準(zhǔn)確判斷實驗晶型的穩(wěn)定性風(fēng)險，鎖定最優(yōu)晶型，這就能夠有效加速研究和決策過程，大幅降低固體形態(tài)在后期應(yīng)用的風(fēng)險。
如今，晶泰科技的固態(tài)研究算法已經(jīng)成為我們的“拳頭產(chǎn)品“，被越來越多的國內(nèi)外藥企青睞，速度、準(zhǔn)確度遠遠走在學(xué)界與工業(yè)界的前沿。并提供全套的晶型實驗、MicroED晶體結(jié)構(gòu)確認和結(jié)晶工藝開發(fā)服務(wù)。
另外一類業(yè)務(wù)是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)。
以小分子藥物為例，我們目前擁有化學(xué)空間全覆蓋的藥物分子通用力場、高精度藥物活性預(yù)測、目標(biāo)導(dǎo)向的人工智能分子結(jié)構(gòu)生成、針對性優(yōu)化的藥物性質(zhì)評估模型等一系列核心技術(shù)，覆蓋靶點發(fā)現(xiàn)后到臨床試驗前的全部研發(fā)步驟，提供包括苗頭化合物篩選、先導(dǎo)化合物產(chǎn)生、先導(dǎo)化合物優(yōu)化在內(nèi)的多項服務(wù)。
我舉一個例子。
先導(dǎo)化合物優(yōu)化（Lead Optimization）是新藥研發(fā)活動中極其重要的一個階段，也是一個復(fù)雜的多變量優(yōu)化的過程。這個階段通過對先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，在保持其生物活性的前提下，進一步改善分子的選擇性、物理化學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)，最終優(yōu)化得到一個安全有效、具有開發(fā)價值的臨床前候選藥物（Pre-clinical candidate，PCC）。
不論是me-too, me-better類新藥，或者是first-in-class類新藥，其研發(fā)過程一般都需要耗費大量的資源和時間，因此非常有必要引入高效的優(yōu)化方法。
我們的算法平臺可以針對指定的靶點，生成結(jié)構(gòu)新穎的分子骨架，準(zhǔn)確預(yù)測新分子的理化性質(zhì)及成藥性質(zhì)，尤其是與靶點的結(jié)合活性。這樣可以充分利用AI的創(chuàng)造力，發(fā)現(xiàn)遠超過人類認知的潛力分子。
雷鋒網(wǎng)：AI可以在制藥的多個流程中實現(xiàn)應(yīng)用：靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、化合物合成、優(yōu)化臨床實驗設(shè)計等等。目前，從AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的整體應(yīng)用看，主要集中在靶點發(fā)現(xiàn)階段，即主要集中在新藥研發(fā)早期，而化合物合成、化合物篩選、晶型預(yù)測等環(huán)節(jié)的企業(yè)數(shù)量較少。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是什么？技術(shù)難度還是其他？
馬?。?/strong>從我們看到的行業(yè)情況來看，大部分企業(yè)還是在化合物發(fā)現(xiàn)階段，而基于AI技術(shù)的靶點發(fā)現(xiàn)還比較早期，在臨床部分也有很多活躍的想法。但是，藥物研發(fā)的不同階段，其數(shù)據(jù)的來源、數(shù)量和質(zhì)量都不太一樣。
因此，所謂的AI藥物研發(fā)，還是一個以數(shù)據(jù)驅(qū)動為主的狀態(tài)。在一些領(lǐng)域，實驗數(shù)據(jù)的采集條件差別很大，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，或者數(shù)據(jù)不平衡，負樣本——也就是失敗結(jié)果的數(shù)據(jù)難以獲得，這都會限制AI在這個領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用。
晶泰科技的物理思維接入，讓我們可以更好地描述問題、讓算法更高效地利用數(shù)據(jù)，包括高精度計算產(chǎn)生的自有數(shù)據(jù)。
同時，我們的實驗室可以提供快速的反饋，形成閉環(huán)，也幫助晶泰科技在這些研發(fā)瓶頸領(lǐng)域，特別是數(shù)據(jù)難以獲得的領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，提高我們的研發(fā)效率和算法精度。
雷鋒網(wǎng)：這幾年來，AI在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用最為成熟的賽道是醫(yī)學(xué)影像。但與此同時，同質(zhì)化的現(xiàn)象也比較嚴(yán)重?！巴|(zhì)化”的現(xiàn)象會不會在AI藥物研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)？
馬?。?/strong>同質(zhì)化的現(xiàn)象不太會在這個領(lǐng)域出現(xiàn)。這是因為AI制藥有非常多的細分切入點，每家公司的技術(shù)都有特色和差異化空間。
AI藥物研發(fā)和AI醫(yī)學(xué)影像面對的是兩類問題。
藥物研發(fā)評估維度更多、優(yōu)化目標(biāo)更復(fù)雜。一個藥物分子從無到有，從基本的物理、化學(xué)性質(zhì)，到人體內(nèi)的藥學(xué)表現(xiàn)，不同的靶點和適應(yīng)癥，還有不同的研發(fā)路徑、開發(fā)策略、臨床方案等等，而每一個維度都涉及不同的需求和相應(yīng)的研究挑戰(zhàn)。
而且藥物研究的時間周期顯著更長，橫跨幾十個學(xué)科領(lǐng)域。這意味著在細分領(lǐng)域中有更豐富的機會，而復(fù)雜的疾病領(lǐng)域也給這些AI制藥企業(yè)寬廣的施展空間。
晶泰科技選擇的是全鏈條覆蓋的AI研發(fā)策略，在藥物發(fā)現(xiàn)的早期就從多個關(guān)鍵維度篩選、優(yōu)化候選分子，從而實現(xiàn)更高的研發(fā)效率和成功率。
雷鋒網(wǎng)：既然AI制藥公司的關(guān)注點如此分散，從另一個角度來說，是不是很難出現(xiàn)“頭部玩家”？
馬?。?/strong>AI制藥行業(yè)現(xiàn)在還沒有完全中心化。
舉個例子，現(xiàn)在生物的CDMO已經(jīng)是比較中心化的了。但是AI藥物研發(fā)作為一個新興領(lǐng)域，目前我覺得還沒有形成一個特別強的中心化趨勢，某一家不太可能把所有的技術(shù)全部都涵蓋。
AI制藥行業(yè)的市場天花板非常高，大家都還處在一個高速增長的過程中，距離市場飽和還很遙遠。前段時間我們在公司年會上還提到，現(xiàn)在已知的疾病數(shù)量與已經(jīng)通過藥監(jiān)局審批的藥物之間，仍然存在非常大的差異。而反觀現(xiàn)狀，很多新藥研發(fā)都是同一賽道藥企扎堆，大家都在做同樣的事情，千軍萬馬獨木橋，比誰先上市。
因此，在這個離飽和非常遠、創(chuàng)新效率仍然較低的市場里，AI能夠用更高的效率、更快的速度發(fā)現(xiàn)更多的新藥。那么，它可以承載的市場還是非常大。
從晶泰科技的角度說，我們擁有一個可擴展的云端創(chuàng)新平臺。如果有足夠的計算資源，我們希望把它最大的潛力發(fā)揮出來?；谀壳暗挠嬎隳芰?，我們可以同時支持幾十個新藥研發(fā)的項目。
雷鋒網(wǎng)：你們在選一個研發(fā)方向時的標(biāo)準(zhǔn)是什么？現(xiàn)在有哪些比較好的項目案例？
馬健：從我們自身的平臺和算法開發(fā)的角度來說，晶泰科技一直聚焦于藥物研發(fā)中的核心環(huán)節(jié)，和那些最明顯的瓶頸問題。
不論是最初的晶型研究，還是后來的晶泰藥物分子通用力場、AI分子生成算法，在我們眼中，是否值得做，比問題的難易更重要。
特別是隨著我們與藥企合作的深入，包括與輝瑞、阿斯利康等創(chuàng)新龍頭有聯(lián)合的研究項目和論文發(fā)表，我們有機會從一線研發(fā)科學(xué)家處直接掌握他們的痛點，找到那些晶泰科技憑借量子物理、AI領(lǐng)域的優(yōu)勢，更有機會獲得領(lǐng)先成果的突破口。
在外部合作方面，我們挑選的客戶、也是研發(fā)伙伴，主要集中在幾個領(lǐng)域。
一是具有創(chuàng)新性的先鋒生物科技公司，我們已經(jīng)宣布的合作中，包括思路迪、新格元、青煜醫(yī)藥、希格生科、還有PhoreMost等等。
我們期待這些新技術(shù)的強強聯(lián)合可以為更多具有挑戰(zhàn)性、缺少治療選擇的疾病領(lǐng)域帶來突破性的新藥。
此外，輝瑞等實力創(chuàng)新藥企，以及轉(zhuǎn)型中的仿制藥企，也是我們很看重的合作伙伴。
晶泰科技的算法與藥企所擁有的數(shù)據(jù)結(jié)合，可以更大限度地發(fā)揮AI的真正實力。我們也有一些合作是與學(xué)界研究組、頂尖生物學(xué)家進行的。
我們希望數(shù)字化、智能化的領(lǐng)先算法，可以幫助科學(xué)家將前沿的科研結(jié)果更快實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，探索新的研究方法和道路。
雷鋒網(wǎng)：除了創(chuàng)業(yè)公司，2013-2018年間， 國際藥企AI相關(guān)的商業(yè)運作（如并購，合作，自我研發(fā)等）總共達到了170宗，幾乎每個國際藥企都至少和一家AI企業(yè)有合作。輝瑞，葛蘭素史克和諾華等制藥公司也在內(nèi)部建立了大量的AI研究團隊，利用AI進行臨床管線的早期開發(fā)。藥廠的這些舉動，是否會對創(chuàng)業(yè)公司的發(fā)展產(chǎn)生沖擊？
馬健：我認為之所以會有這樣的現(xiàn)象，是因為大家都認識到這個問題非常重要。
首先，過去很多年，在藥企內(nèi)部就已經(jīng)很廣泛地研究和推進data mining（數(shù)據(jù)挖掘）。藥企內(nèi)部本身就對技術(shù)非常重視。
其次，從創(chuàng)新角度來說。很多突破性的創(chuàng)新活動是來自創(chuàng)業(yè)型公司，不是大型企業(yè)內(nèi)部。像晶泰科技這樣的企業(yè)，比一個大公司的內(nèi)部更有機會針對一個特定的技術(shù)問題，組建一支跨越科學(xué)、藥學(xué)、算法、工程等多個學(xué)科領(lǐng)域的團隊重點突擊，擺脫傳統(tǒng)的思維模式，從而獲得突破性的思路和成果。
第三，藥企畢竟不是一個服務(wù)型機構(gòu)，更多的研究是面向內(nèi)部體系，而晶泰科技有幾十家客戶，可以同時跟三、四十家不同的企業(yè)橫跨多個疾病領(lǐng)域去合作、孵化很多管線。從項目的數(shù)量多樣性上講，與我們也是不太一樣。因此，單純從合作數(shù)量、應(yīng)用范圍上來看，AI藥物研發(fā)公司的覆蓋面還是非常廣的。
雷鋒網(wǎng)：國外AI藥物研發(fā)公司，似乎均比國內(nèi)公司的進程更快。例如，Atomwise、BenevolentAI、Exscientia。Exscientia2012年就在英國牛津成立，進行藥物設(shè)計全自動化。相反，國內(nèi)在近兩年才迎來創(chuàng)業(yè)和項目的集中“爆發(fā)”，這其中的差距主要由哪些因素導(dǎo)致？
馬健：我覺得大家真的是各有特色。一個公司的活動離不開市場，市場決定了很多公司的商業(yè)形態(tài)。同時，也離不開所在地區(qū)的經(jīng)濟和技術(shù)的發(fā)展環(huán)境。因此，中外藥物研發(fā)企業(yè)有很多差別。
從AI技術(shù)來看，我認為大家沒有太大差距。
但是，中國有工程師紅利、科學(xué)家紅利、新興市場的需求，這些能夠給我們帶來差異化。而海外的AI創(chuàng)業(yè)公司，他們的優(yōu)勢在于歐美大型藥企的合作更加直接。
我覺得，目前中國和歐美AI公司難分伯仲，沒有產(chǎn)生特別大的差距。
雷鋒網(wǎng)：現(xiàn)在國內(nèi)的絕大多數(shù)AI藥研公司處于相對早期的階段。2021年，AI新藥研發(fā)公司想要進一步獲得融資，需要做好哪些事情？從資本角度來看，他們更愿意投哪一類的公司？
馬?。?/strong>AI制藥領(lǐng)域的熱度有目共睹，企業(yè)首輪融資的額度也是水漲船高。
一些投資人和創(chuàng)業(yè)者都容易對這類新興領(lǐng)域和高成長性的技術(shù)產(chǎn)生FOMO (Fear of missing out) 心理，相信未來，AI制藥這一賽道上的創(chuàng)新企業(yè)和投資人會越來越多。
這些企業(yè)在融資中很重要的一點是選擇真正有實力陪伴他們成長的投資人，因為藥物研發(fā)過程是漫長的，要自證AI算法是否真的能在細分領(lǐng)域帶來價值，需要投資人的耐心等待和長期支持。
當(dāng)然，隨著融資輪次的推進，在創(chuàng)始人身上的壓力也會越來越大。能否真的實現(xiàn)融資宣傳時描繪的藍圖，在藥物研發(fā)中帶來讓藥企認可的切實價值，找到差異化的突破點，也是企業(yè)必須面對的考驗，也是市場自然的優(yōu)勝劣汰。
我們希望看到更多優(yōu)秀的、有技術(shù)特色的AI 制藥公司出現(xiàn)，讓智能化的解決方案滲透到更多的研究領(lǐng)域和研發(fā)步驟。
我相信這是中國醫(yī)藥創(chuàng)加速崛起的重要機會。雷鋒網(wǎng)
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