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| 本文作者： 任平 | 2024-04-10 14:20 |
在生物醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，“單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)”是怎樣的存在？
用一個比喻來說，它就像一把鑰匙，能夠開啟細(xì)胞內(nèi)部世界的大門，讓我們得以窺見細(xì)胞如何通過蛋白質(zhì)的相互作用來執(zhí)行生命活動。
這一研究領(lǐng)域的突破，不僅能夠推動科學(xué)界對生命過程的理解，也為精準(zhǔn)醫(yī)療的實現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。
近期，騰訊的 AI Lab，無疑成為了這一前沿研究領(lǐng)域率先“揭開英雄榜 ”的那個研究機(jī)構(gòu)。
3月20日，騰訊 AI Lab 的 3 篇蛋白質(zhì)組論文正式入選國際頂級學(xué)術(shù)期刊。論文分別在數(shù)據(jù)庫、AI 建模、AI 輔助臨床三個角度提出了全新的研究方案，為人類從根本上闡釋生命提供了重要技術(shù)參考。
《SPDB: a comprehensive resource and knowledgebase for proteomic data at the single-cell resolution》，被生物信息學(xué)領(lǐng)域數(shù)據(jù)庫方面的的權(quán)威期刊 Nucleic Acids Research收錄。
《 scPROTEIN: a versatile deep graph contrastive learning framework for single-cell proteomics embedding》，被Nature旗下的方法學(xué)期刊Nature Methods收錄。
《Deep domain adversarial neural network for the deconvolution of cell type mixtures in tissue proteome profiling》，被Nature旗下機(jī)器學(xué)習(xí)專業(yè)期刊 Nature Machine Intelligence 所收錄。
借此契機(jī)，雷峰網(wǎng)近期對話騰訊 AI Lab 科學(xué)家姚建華和研究員楊帆，他們是三篇論文的共同作者。在訪談中，他們深入闡述了這些論文背后的技術(shù)突破、應(yīng)用價值和未來的研究規(guī)劃。
他們解釋道，這三篇論文的創(chuàng)新之處在于，它們首次為單細(xì)胞蛋白質(zhì)組提供了全面的數(shù)據(jù)知識庫和系統(tǒng)的AI分析方法。
論文一中建立的 SPDB 數(shù)據(jù)庫，通過標(biāo)準(zhǔn)化處理不同來源的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，使得數(shù)據(jù)易于比較和分析，是目前全球數(shù)據(jù)量最大、覆蓋技術(shù)和數(shù)據(jù)集最為廣泛的單細(xì)胞蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫。
論文二中的 scPROTEIN 框架，針對單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)的特殊性提出了解決方案，能夠處理數(shù)據(jù)中的不確定性、缺失值、批次效應(yīng)和噪聲問題。為基于單細(xì)胞蛋白質(zhì)組的腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究、藥物靶點發(fā)現(xiàn)和腫瘤早篩和微環(huán)境研究提供重要的AI輔助作用。
第三篇論文中提出的 scpDeconv 方法，是一種全新的反卷積方法，能夠從“組織蛋白質(zhì)組”數(shù)據(jù)中挖掘出特定細(xì)胞類型比例，為腫瘤輔診和預(yù)后分析提供了新的視角，是三篇論文中與臨床應(yīng)用最為貼近的一項成果。
姚建華，作為騰訊 AI Lab 的 AI 醫(yī)療首席科學(xué)家，補(bǔ)充道：
“AlphaFold 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域取得了令人矚目的成就，它主要關(guān)注單個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，或幾個蛋白質(zhì)之間的相互作用。
而我們的研究則聚焦于細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)的表達(dá)模式，這些信息反映了整個細(xì)胞的狀態(tài)和微環(huán)境，使我們的工作更加貼近臨床應(yīng)用和疾病機(jī)制的探索?！?/p>
值得一提的是，當(dāng)我們在討論論文成果的同時，一個更深遠(yuǎn)的議題逐漸浮現(xiàn)：成立于2016年的騰訊 AI Lab，是否有能力在接下來的五年中，引領(lǐng)生命科學(xué)領(lǐng)域的未來發(fā)展？
這個問題不僅考驗著實驗室的科研實力，也反映出科技公司在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的影響力和責(zé)任。如今的騰訊 AI Lab，走的每一步都比以往更受關(guān)注。
以下為對話（經(jīng)編輯）：
雷峰網(wǎng)(公眾號：雷峰網(wǎng))：首先請兩位介紹下，三篇論文的創(chuàng)新點，簡要介紹技術(shù)實現(xiàn)形式，應(yīng)用價值，以及對單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)這一研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)（比如最適合哪些人/機(jī)構(gòu)使用）。
楊帆：單細(xì)胞測序技術(shù)已經(jīng)取得了飛速發(fā)展，盡管單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組相關(guān)的測序技術(shù)和計算方法已經(jīng)相當(dāng)成熟，但轉(zhuǎn)錄水平與蛋白質(zhì)水平的相關(guān)性通常低于 50% 。在單細(xì)胞層面，這種相關(guān)性更低。
因此，只有通過研究蛋白質(zhì)組，我們才能深入理解生命活動和疾病的本質(zhì)。
單細(xì)胞蛋白質(zhì)組測序技術(shù)也在不斷進(jìn)步，技術(shù)革新層出不窮，并受到了國際頂級期刊如 Nature Methods 的關(guān)注和報道。特別是以 SCOPE-MS（Single-Cell Proteomics by Mass Spectrometry）、nanoPOTS (nanodroplet processing in one pot for trace samples) 為代表的基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)測序技術(shù)，能夠檢測到單細(xì)胞中數(shù)千種蛋白質(zhì)的存在。這比以往基于抗體的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組測序技術(shù)有了顯著的提升。
然而，這些數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，使得專門針對單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的AI計算方法相對缺乏。
正是基于這一背景，我們的三篇論文圍繞單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析進(jìn)行了深入研究。我們首次為單細(xì)胞蛋白質(zhì)組提供了一套系統(tǒng)的 AI 分析方法和數(shù)據(jù)知識庫。
其中，第一篇論文收集了目前世界上最全面的、不同來源、不同測序技術(shù)、不同物種的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理和系統(tǒng)性評估。
第二篇論文基于遷移學(xué)習(xí)技術(shù)，從單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中推斷組織蛋白質(zhì)組中的細(xì)胞比例；
第三篇論文則采用對比學(xué)習(xí)方法對單細(xì)胞蛋白質(zhì)組進(jìn)行表征；
我們的計算方法通過實驗驗證，明顯優(yōu)于直接應(yīng)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的方法。這些方法已經(jīng)開源，并配備了詳盡的使用說明，可供全球范圍內(nèi)的研究人員使用。
我們的算法特別適合那些從事單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)生成的團(tuán)隊，他們可以直接應(yīng)用我們的技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞級別的數(shù)據(jù)分析和下游應(yīng)用。
對于臨床醫(yī)學(xué)專家而言，他們可以利用我們的反卷積算法分析公開的TCGA或CPTAC等蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫，或者基于自己收集的臨床組織樣本，以深入理解腫瘤微環(huán)境，輔助疾病機(jī)制的研究和診斷預(yù)測。
此外，我們的數(shù)據(jù)庫允許生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者在線探索他們感興趣的蛋白質(zhì)或細(xì)胞類型，觀察這些蛋白質(zhì)在不同細(xì)胞類型中的變化規(guī)律，從而支持他們在特定蛋白質(zhì)研究方向上的研究。
雷峰網(wǎng)：因為三篇論文成果都是集中在單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，探討了如何通過不同的計算方法和數(shù)據(jù)庫資源來分析和理解單細(xì)胞水平上的蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)。那么，在此之前你們做了哪些工作？在三篇論文成果出來后，緊接著有哪些研究計劃？
楊帆：在此之前，我們團(tuán)隊已經(jīng)進(jìn)行了大量工作，包括醫(yī)學(xué)多模態(tài)數(shù)據(jù)分析、疾病預(yù)測以及精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域的研究。同時，我們也在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間組學(xué)等生命科學(xué)基礎(chǔ)計算領(lǐng)域進(jìn)行了深入探索，并在多個AI頂級會議和期刊上發(fā)表了相關(guān)論文。
因此，我們在醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療和數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗。
舉個例子：
我們在預(yù)訓(xùn)練語言模型尚未廣泛應(yīng)用于單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域時，就意識到預(yù)訓(xùn)練模型在自然語言處理（NLP）領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大成功。當(dāng)時，單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析主要依賴于簡單的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，并且常常需要針對每個數(shù)據(jù)集進(jìn)行手工處理，這限制了模型的泛化能力。
針對這一問題，我們在 2021 年啟動了一個項目，設(shè)計了一種基于單細(xì)胞數(shù)據(jù)的大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練語言模型，名為scBERT。我們根據(jù)單細(xì)胞數(shù)據(jù)的特性，開發(fā)了基因嵌入（gene embedding）和表達(dá)嵌入（expression embedding），使得這些數(shù)據(jù)能夠被 Transformer 這種先進(jìn)的計算模型處理和識別。
我們首次引入了 BERT 這種預(yù)訓(xùn)練和微調(diào)的范式，從而充分利用了當(dāng)時尚未充分利用的大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，顯著提升了模型的泛化性和處理跨批次、跨數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)的能力。
這一成果發(fā)表在了 Nature Machine Intelligence上，開啟了單細(xì)胞大模型研究的新篇章。
在這三篇論文發(fā)表之后，我們計劃更加聚焦于重大科學(xué)問題的研究，并注重其臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化。我們將進(jìn)一步整合多組學(xué)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)大模型，賦能更多的應(yīng)用場景。
姚建華：我可以補(bǔ)充一些背景信息。
眾所周知，生物體內(nèi)的核心法則是中心法則，即 DNA、RNA 和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。
DNA 攜帶遺傳信息，通過轉(zhuǎn)錄成為 RNA，形成轉(zhuǎn)錄組。
而RNA進(jìn)一步翻譯成蛋白質(zhì)，即蛋白質(zhì)組。
我們的研究工作正是基于這一原理?；驕y序技術(shù)的發(fā)展歷程顯示，DNA 測序是相對容易的部分，而 RNA 和蛋白質(zhì)的測序難度逐漸增加，因為它們需要更復(fù)雜的擴(kuò)增和測量技術(shù)。
從上個世紀(jì) 70 年代開始，人類基因組測序技術(shù)已經(jīng)經(jīng)歷了幾代的發(fā)展。
最初，人類主要關(guān)注 DNA 信息的測序。大約 10 年前，單細(xì)胞技術(shù)開始興起，最初主要集中在 RNA 信息的測序。而單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)則是最近五六年才開始發(fā)展的新興技術(shù)。
我們的研究工作也是沿著這一脈絡(luò)逐步推進(jìn)的，從較簡單的數(shù)據(jù)開始，逐步過渡到更復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析。
例如，我們之前的工作 scBERT 主要針對轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。而現(xiàn)在，我們進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，這是一個更為復(fù)雜和具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。隨著數(shù)據(jù)難度的增加，對算法和計算能力的要求也越來越高。我們的研究正是在這一背景下不斷進(jìn)步和發(fā)展的。
雷峰網(wǎng)：總體從技術(shù)層面來說，論文一提供了一個數(shù)據(jù)資源庫，論文二和論文三則分別提出了新的深度學(xué)習(xí)框架來處理不同類型的數(shù)據(jù)分析問題。論文二側(cè)重于通過圖學(xué)習(xí)處理單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，而論文三側(cè)重于使用域?qū)股窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行細(xì)胞類型比例的解卷積。
不知道我這樣理解是否正確，請兩位再介紹下三篇論文的聯(lián)系與區(qū)別。以及，全球范圍內(nèi)，還有哪些課題組或企業(yè)在做類似的工作？
楊帆：您的理解非常準(zhǔn)確。
數(shù)據(jù)資源庫是算法研究的基石，我們深知AI算法的發(fā)展離不開數(shù)據(jù)的支撐。在單細(xì)胞蛋白組學(xué)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確表征是進(jìn)行下游應(yīng)用的關(guān)鍵。
掌握了單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)后，我們能夠詳細(xì)了解每種細(xì)胞類型在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)的模式。
基于這些數(shù)據(jù)，結(jié)合AI算法，我們可以進(jìn)一步推斷組織蛋白組中細(xì)胞類型的比例，這對于理解腫瘤微環(huán)境至關(guān)重要。
目前，臨床上已有大量基于組織蛋白組的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常來源于腫瘤患者癌組織及其周圍正常組織的樣本，通過質(zhì)譜技術(shù)獲得的是多種細(xì)胞類型混合后的蛋白質(zhì)表達(dá)平均水平。
我們的反卷積算法能夠精確推斷出不同細(xì)胞類型的比例，使全球研究者能夠從公開數(shù)據(jù)集中挖掘出有關(guān)細(xì)胞比例的信息，從而更好地理解腫瘤微環(huán)境。
此外，即使在無法進(jìn)行單細(xì)胞蛋白組測序的臨床情況下，我們的算法也能提供一種解決方案，幫助理解細(xì)胞微環(huán)境，從而輔助臨床進(jìn)行疾病預(yù)后和預(yù)測。
這三篇論文可以視為一個整體，其中數(shù)據(jù)資源庫為基底，上面有兩個不同角度的AI應(yīng)用，如同一棵大樹上結(jié)出的兩個果實。
據(jù)我們所知，目前全球范圍內(nèi)尚無其他團(tuán)隊或企業(yè)開展與我們完全相同的工作。其他機(jī)構(gòu)主要在進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究，這些研究當(dāng)然也很重要，但我們的工作填補(bǔ)了單細(xì)胞蛋白組學(xué)領(lǐng)域的一個空白，具有創(chuàng)新性和前瞻性，未來必將吸引更多研究聚焦于此領(lǐng)域。
姚建華：正如楊帆所提到的，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在AI領(lǐng)域中，尤其是 AlphaFold 這樣的技術(shù)最為人所熟知。
AlphaFold 主要分析的是單個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，例如蛋白質(zhì)的折疊方式或幾個蛋白質(zhì)之間的相互作用，它關(guān)注的是單個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，以及其功能和對人體細(xì)胞的作用。
而我們的研究則是從另一個角度出發(fā)，分析細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)的表達(dá)模式。
我們知道，人體有數(shù)以億計的蛋白質(zhì)，即使是單個細(xì)胞內(nèi)也有成千上萬的蛋白質(zhì)。我們的目標(biāo)是分析這些蛋白質(zhì)之間的相互作用和表達(dá)模式，這些信息反映了整個細(xì)胞的狀態(tài)和微環(huán)境。
通過蛋白質(zhì)組或轉(zhuǎn)錄組等組學(xué)數(shù)據(jù)，我們可以更全面地理解細(xì)胞的微環(huán)境和疾病產(chǎn)生的原因，這對于臨床治療和疾病機(jī)制的研究具有重要意義。
與 AlphaFold 等關(guān)注單個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)相比，我們的研究更側(cè)重于整個細(xì)胞和微環(huán)境的系統(tǒng)性分析，這使得我們的工作更接近臨床應(yīng)用和疾病機(jī)制的探索。
雷峰網(wǎng)：雖然是三個論文成果，但其實是在一個研究項目之中的嗎（因為研究是順著數(shù)據(jù)庫、AI建模、AI輔助臨床三個層面逐一展開）？三篇論文的作者團(tuán)隊在專業(yè)背景上有何區(qū)分？整體來說，從立項到出論文成果，持續(xù)時間多久？
楊帆：這三篇論文是在同一個大的研究方向下自然展開的。主要作者包括我和姚老師。
此外，我們的團(tuán)隊還包括來自不同領(lǐng)域的合作者，如生物信息學(xué)和 AI 機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的專家，以及校企聯(lián)合培養(yǎng)的學(xué)生。
騰訊 AI Lab 作為一個跨學(xué)科的平臺，為跨學(xué)科AI應(yīng)用提供了豐富的土壤。實驗室匯集了 數(shù)百位頂尖科學(xué)家，這為我們的研究提供了強(qiáng)大的支持。
在 AI Lab，我們有來自生物信息學(xué)領(lǐng)域的研究員，他們從生物醫(yī)學(xué)問題出發(fā)，收集數(shù)據(jù)并定義研究問題。
在模型研發(fā)階段，尤其是面對原創(chuàng)性研究中的新問題和挑戰(zhàn)時，我們需要AI技術(shù)的創(chuàng)新。在這方面，我們有AI領(lǐng)域世界頂級的科學(xué)家與我們合作，共同應(yīng)對圖模型、可信 AI 以及遷移學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。
正是在 AI Lab 這樣一個充滿世界級專家、緊密交流和跨學(xué)科合作的環(huán)境中，我們才能夠激發(fā)出創(chuàng)新的火花，并推動一系列跨學(xué)科AI應(yīng)用研究的發(fā)展。
我們的實驗室主任張正友老師和AI醫(yī)療首席科學(xué)家姚建華博士，分別是 IEEE Fellow 和 AIMBE Fellow，ACM fellow，是世界知名的學(xué)術(shù)領(lǐng)袖。在他們的指導(dǎo)和把關(guān)下，我們的研究員在進(jìn)行科研和創(chuàng)新時更加自信和從容。
一般來說，我們的項目從啟動到成果發(fā)表大約需要一年到一年半的時間。
雷峰網(wǎng)：楊帆博士，您的背景和經(jīng)歷是怎樣的？同時請問姚建華老師，如今騰訊 AI lab 的工作者在專業(yè)背景上有何共性？
楊帆：我是清華大學(xué)的博士畢業(yè)生，在博士期間主要從事臨床組學(xué)分析的研究。自2016年起，我開始接觸人工智能領(lǐng)域。博士畢業(yè)后，我加入了騰訊隨后在 AI Lab 做研究，至今已近六年。在這里，我相當(dāng)于又完成了一個 AI 領(lǐng)域的博士學(xué)位，進(jìn)行了廣泛的AI研究。
我感覺自己的知識結(jié)構(gòu)像是“T”字型。
一方面，在組學(xué)生物數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域有深入的研究和超過十年的經(jīng)驗；
另一方面，在AI領(lǐng)域，包括多模態(tài)研究、醫(yī)學(xué)影像、臨床文本數(shù)據(jù)處理、圖模型、深度學(xué)習(xí)等多個方面都有所涉獵，并發(fā)表了相關(guān)論文。
這種“一專多能”的背景使我在跨學(xué)科領(lǐng)域，如 AI for Science ，能夠提出獨特的見解和研究方向。
姚建華：我們團(tuán)隊確實需要這樣的跨學(xué)科人才。正如楊帆所提到的，AI Lab 涵蓋了人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)、語音識別、多模態(tài)等多個研究方向。我們特別注重生命科學(xué)領(lǐng)域的人工智能應(yīng)用，因此團(tuán)隊中的許多研究員都具備 AI 和生物學(xué)的雙重背景。
只有通過這樣的交叉合作，才能真正推動這一領(lǐng)域的發(fā)展。我們也經(jīng)常與其他專注于人工智能的團(tuán)隊進(jìn)行技術(shù)上的交流和探討，共同促進(jìn)科學(xué)的進(jìn)步。
｜論文一：《SPDB: a comprehensive resource and knowledgebase for proteomic data at the single-cell resolution》
鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/52/D1/D562/7416372
該論文已入選生物信息學(xué)領(lǐng)域數(shù)據(jù)庫方面專業(yè)期刊 Nucleic Acids Research
雷峰網(wǎng)：SPDB 如何整合不同來源和技術(shù)的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)？團(tuán)隊在數(shù)據(jù)庫設(shè)計和實施過程中遇到的主要挑戰(zhàn)及解決方案。還有哪些研究不足和優(yōu)化計劃？
楊帆：SPDB旨在為不同技術(shù)類型的單細(xì)胞蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)提供一個專門的數(shù)據(jù)處理框架。
我們通過在統(tǒng)一的環(huán)境中對來自不同基礎(chǔ)來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理和分析，使得用戶能夠在一個平臺上對比和探索不同技術(shù)來源的數(shù)據(jù)。
為了確保數(shù)據(jù)集的獨立性和可靠性，SPDB 并沒有直接整合不同來源的數(shù)據(jù)集，而是提供了對單個數(shù)據(jù)集的獨立探索功能，以及對同一蛋白質(zhì)在不同數(shù)據(jù)集中的對比探索。
在SPDB數(shù)據(jù)庫建設(shè)的初期，我們面臨的一大挑戰(zhàn)是：如何處理和分析一些我們之前未曾接觸過的數(shù)據(jù)類型。
例如質(zhì)譜蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以及這些原始數(shù)據(jù)的處理程度和存儲格式的多樣性。
我們通過廣泛閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，并詳細(xì)研究每個數(shù)據(jù)集的源文獻(xiàn)中關(guān)于數(shù)據(jù)處理的描述，為每個數(shù)據(jù)集制定了針對性的數(shù)據(jù)處理步驟，從而確保了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。
目前，SPDB 的一個不足之處在于：缺乏在線工具供用戶直接使用。未來，我們計劃將研究團(tuán)隊開發(fā)的相關(guān)算法集成到SPDB平臺上，以便用戶能夠更方便地使用這些工具。
此外，SPDB 目前還沒有提供蛋白質(zhì)對應(yīng)的基因表達(dá)信息，即轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。因此，我們的后續(xù)工作將包括為蛋白質(zhì)表達(dá)提供相應(yīng)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，以便于用戶進(jìn)行更全面的對比展示和分析。
SPDB數(shù)據(jù)庫 概述圖
雷峰網(wǎng)：在我的理解，這應(yīng)該是這一工作的最大貢獻(xiàn)，是收集了大量數(shù)據(jù)，還對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理，使得不同來源的數(shù)據(jù)可以放在一起比較和分析。這就好比把不同語言的書籍翻譯成同一種語言，讓讀者更容易理解。為什么當(dāng)下這種工作成為必要？
楊帆：您的理解非常準(zhǔn)確。我們構(gòu)建這個數(shù)據(jù)庫的初衷，是因為單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間組學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)日益成熟，積累了大量的數(shù)據(jù)。
市場上也存在一些對單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合和統(tǒng)計的數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)庫不僅為生物學(xué)家和臨床工作者提供了探索和發(fā)現(xiàn)的工具，也為生物信息學(xué)研究者提供了基于標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)進(jìn)行算法開發(fā)的平臺。
由于許多研究者更傾向于使用已經(jīng)處理好的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)進(jìn)行開發(fā)，而并非所有人都具備從大量分散的原始生物學(xué)文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)的經(jīng)驗或知識，我們的論文和工作的目標(biāo)就是為單細(xì)胞蛋白組學(xué)領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。
我們希望通過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)，讓更多的AI研究者和生物信息學(xué)工作者能夠看到單細(xì)胞蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)的潛力，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行算法的研發(fā)和創(chuàng)新。
這就像是為整個單細(xì)胞蛋白組學(xué)研究社區(qū)提供了一片沃土，讓更多創(chuàng)新得以孕育。
此外，這個數(shù)據(jù)庫也為那些日常工作繁忙、非生物信息學(xué)專長的生物科學(xué)工作者和醫(yī)療工作者提供了便利。有了這個實用的工具，他們可以從單細(xì)胞蛋白組學(xué)的角度獲得新的啟示和發(fā)現(xiàn)，即使這不是他們的主要研究領(lǐng)域。
姚建華：建立這樣一個數(shù)據(jù)庫的工作量非常巨大，數(shù)據(jù)分散在各個地方。所以這種工作其實非常適合像我們這樣資源相對充足的公司來開展。
尤其是在大模型時代，數(shù)據(jù)的重要性愈發(fā)凸顯。
以前訓(xùn)練一個模型可能只需要幾十萬、幾百萬的數(shù)據(jù)，但現(xiàn)在訓(xùn)練一個大型模型可能需要數(shù)億的數(shù)據(jù)量。
我們的數(shù)據(jù)庫已經(jīng)收集了 3 億個細(xì)胞的數(shù)據(jù)，這樣的數(shù)據(jù)量才有可能支撐大型模型的訓(xùn)練。我們將持續(xù)更新數(shù)據(jù)庫，隨著新數(shù)據(jù)的加入，我們希望這個數(shù)據(jù)庫能夠真正為整個領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。
鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02214-9
已入選 Nature 旗下方法學(xué)專業(yè)期刊 Nature Methods
雷峰網(wǎng)：我的理解是，scPROTEIN 是一種新型的數(shù)據(jù)分析框架，它能夠處理和分析單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。這就好比我們有了一臺超級顯微鏡，不僅能夠看到細(xì)胞，還能夠看到它們內(nèi)部的蛋白質(zhì)如何互動。創(chuàng)新之處在于它能夠解決數(shù)據(jù)中的不確定性、缺失值、批次效應(yīng)和噪聲問題，這些都是以往研究中的難題。
為什么要這么做？還有哪些研究不足，應(yīng)對辦法？
楊帆：scPROTEIN 框架的開發(fā)是為了解決單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)分析中的獨特挑戰(zhàn)。
在單細(xì)胞蛋白組的測定過程中，從細(xì)胞分離、裂解、蛋白質(zhì)提取，到通過質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行肽段檢測，每一個步驟都可能引入不確定性和噪聲。
例如，樣本制備的差異、標(biāo)記策略的不同、質(zhì)譜儀的狀態(tài)變化，以及肽段在質(zhì)譜儀中的離子化和檢測過程，都可能導(dǎo)致批次效應(yīng)和數(shù)據(jù)中的噪聲問題。
此外，與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)不同，單細(xì)胞蛋白組信號無法通過擴(kuò)增來增強(qiáng)，只能依靠質(zhì)譜技術(shù)的靈敏度來檢測微量蛋白。
現(xiàn)有的許多單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析方法，并未充分考慮單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)的特殊性，直接應(yīng)用這些方法效果并不理想。
因此，我們提出了 scPROTEIN 框架，它不僅考慮了單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)的層次結(jié)構(gòu)，還采用了基于可信度的方法來估計肽段測定的不確定性，并通過圖對比學(xué)習(xí)進(jìn)行表征和去噪，有效解決了數(shù)據(jù)中的復(fù)雜問題。
經(jīng)過下游任務(wù)的充分驗證，scPROTEIN 的性能顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)分析方法和直接套用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的方法。
姚建華：我們的算法實際上提供了一種“數(shù)據(jù)增強(qiáng)”功能，能夠有效去除數(shù)據(jù)中的噪聲和批次效應(yīng)，使得數(shù)據(jù)分析更為一致和準(zhǔn)確。
此外，我們還提出了一種數(shù)據(jù)編碼的 embedding 方法，這在某種程度上起到了“數(shù)據(jù)降維”的作用。
正如許多大型模型如 Transformer 和 GPT 所做的那樣，通過 embedding ，我們可以將復(fù)雜的蛋白質(zhì)信息以一種高效的方式表示出來。
這種方法不僅能夠幫助我們提取數(shù)據(jù)中的核心信息，還能夠揭示不同蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，為單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)分析提供了一種全新的視角和工具。
雷峰網(wǎng)：其他現(xiàn)有的單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析工具，為什么差強(qiáng)人意？
楊帆：正如我們之前提到的，scPROTEIN 框架是專門為解決單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)所面臨的挑戰(zhàn)而設(shè)計的。現(xiàn)有的大多數(shù)單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析工具，并沒有專門針對單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)的特性。例如數(shù)據(jù)的層次結(jié)構(gòu)和測量不確定性等，進(jìn)行優(yōu)化。
scPROTEIN 框架則完全針對單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)的特有問題進(jìn)行了算法開發(fā)，因此能夠有效解決這些數(shù)據(jù)特有的問題。
姚建華：目前而言，幾乎沒有其他方法專門針對單細(xì)胞蛋白組分析。這項技術(shù)非常前沿，相關(guān)數(shù)據(jù)也相對稀缺，很少有研究能夠收集到如此多的單細(xì)胞蛋白組數(shù)據(jù)。
此外，分析這些數(shù)據(jù)本身也存在很大的難度，因為數(shù)據(jù)量大且復(fù)雜。
在我們開始這個項目的時候，市場上還沒有專門針對單細(xì)胞蛋白組的分析工具，大部分工作都是集中在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組上。
我們預(yù)計在未來幾年，研究者們將會更多地關(guān)注蛋白質(zhì)組學(xué)，因此我們在這方面的工作實際上是領(lǐng)先一步，提前進(jìn)行了探索和開發(fā)。
鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-023-00737-y
已被Nature旗下機(jī)器學(xué)習(xí)專業(yè)期刊 Nature Machine Intelligence 所收錄
雷峰網(wǎng)：我理解的是，這篇論文的一大亮點：提出了一種新的基于深度學(xué)習(xí)的解卷積方法（命名為scpDeconv），專門針對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，獲取其中的腫瘤微環(huán)境信息。
能否介紹一下scpDeconv在臨床診斷和治療中的應(yīng)用前景和潛在挑戰(zhàn)。scpDeconv方法在實際應(yīng)用中可能遇到哪些問題，以及是否有解決方案。
楊帆：scpDeconv 的臨床應(yīng)用前景非常廣闊。如我們之前提到的，該方法可以挖掘組織樣本中的細(xì)胞比例信息，從而反映腫瘤微環(huán)境的狀況。
例如，在我們的研究中，對黑色素瘤樣本進(jìn)行 scpDeconv 分析后，我們發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞類型比例的患者預(yù)后存在顯著差異。
這種分析可以作為一種輔助診斷工具，幫助醫(yī)生預(yù)測疾病預(yù)后，是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個重要應(yīng)用場景。
然而，scpDeconv 的潛在挑戰(zhàn)在于：單細(xì)胞蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的覆蓋范圍可能不夠廣泛，包括細(xì)胞類型和組織類型。
為了克服這一挑戰(zhàn)，我們需要與進(jìn)行單細(xì)胞蛋白質(zhì)組測序的實驗室合作，共同貢獻(xiàn)更多的公開數(shù)據(jù)，以便進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析。
姚建華：“組織蛋白質(zhì)組”分析相對容易進(jìn)行，因為它基于的是整個組織樣本，包括了成千上萬個細(xì)胞的蛋白質(zhì)總和，而“單細(xì)胞蛋白質(zhì)組”分析則需要對每個細(xì)胞單獨進(jìn)行測量，難度和成本都顯著增加。
目前，臨床上主要進(jìn)行的是組織蛋白質(zhì)組分析，因為成本較低，技術(shù)相對成熟。
我們的 scpDeconv 方法，能夠從組織蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中解析出細(xì)胞類型的異質(zhì)性，從而提供類似于單細(xì)胞分析的結(jié)果，盡管可能不如單細(xì)胞數(shù)據(jù)那么精確，但至少能夠揭示組織中細(xì)胞組成的信息。
這樣的技術(shù)使得臨床醫(yī)生能夠利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)獲得更多的診斷信息，幫助更準(zhǔn)確地進(jìn)行疾病診斷和治療決策，實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)。
雷峰網(wǎng)：最后，請說一下，騰訊 AI Lab 在單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的未來研究計劃。
楊帆：我拋磚引玉，分享一下我們的未來規(guī)劃。
首先，我們將貫徹和落實我們實驗室主任張正友博士的指導(dǎo)思想，更加聚焦于解決世界級的重大科學(xué)問題，并在 AI for Science 領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn) AI Lab 的使命——在學(xué)術(shù)界產(chǎn)生影響，在工業(yè)界創(chuàng)造產(chǎn)出。
我們的研究方向與騰訊公司的“科技向善”愿景相契合。未來，我們將繼續(xù)利用現(xiàn)有基礎(chǔ)，整合單細(xì)胞多組學(xué)和蛋白質(zhì)大模型，推動臨床應(yīng)用研究，并致力于產(chǎn)出具有世界影響力的原創(chuàng)AI應(yīng)用研究成果。
姚建華：我們的工作重點是利用人工智能技術(shù)解決實際問題和科學(xué)挑戰(zhàn)。
作為 AI Lab，我們的優(yōu)勢在于資源的相對豐富性和研究的聚焦性。與高校相比，公司的環(huán)境允許我們集中力量進(jìn)行大規(guī)模的研究項目。
此外，公司的組織結(jié)構(gòu)也使得不同領(lǐng)域的研究員能夠協(xié)同合作，共同推進(jìn)同一項目。雖然高校的研究環(huán)境更為自由，但我們這里的研究可以更加集中和深入。
我們的目標(biāo)是聚焦于最前沿的課題和方向，解決最具挑戰(zhàn)性的問題，以此形成強(qiáng)大的影響力。
我們將繼續(xù)在單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域深耕，不僅推動科學(xué)的發(fā)展，也為臨床應(yīng)用提供創(chuàng)新的解決方案。我們期待通過這些努力，為整個領(lǐng)域帶來積極的變化，并為社會做出更大的貢獻(xiàn)。
雷峰網(wǎng)：我了解到，騰訊 AI Lab 也在探索腦科學(xué)等領(lǐng)域，這是否意味著我們未來可能會看到更多相關(guān)成果？
姚建華：我們目前的重點還是集中在生命科學(xué)的一些基礎(chǔ)問題上，如蛋白質(zhì)和基因組學(xué)等領(lǐng)域。
我們確實進(jìn)行了一些大腦相關(guān)的研究，但主要是為了探索大腦的本質(zhì)。例如，去年我們進(jìn)行了大腦圖譜的研究，這更偏向于腦科學(xué)的基礎(chǔ)研究。
我們試圖通過蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的信息來區(qū)分不同類型的神經(jīng)元，并理解它們是如何相互聯(lián)系和作用的。這樣的研究有助于我們深入理解大腦的機(jī)制。
通過我們的AI算法分析基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，我們幫助神經(jīng)科學(xué)家對不同腦細(xì)胞進(jìn)行分類，并描繪它們在大腦中的空間位置。這樣的大腦圖譜研究是神經(jīng)科學(xué)研究的基礎(chǔ)。
當(dāng)然，要真正深入到腦圖譜的研究，最終還需要回到基因和蛋白質(zhì)的層面。我們的目標(biāo)是支持更高層次的科學(xué)研究。
雷峰網(wǎng)：那么三篇論文成果之后，還有關(guān)于臨床應(yīng)用和成果轉(zhuǎn)化的規(guī)劃嗎？
姚建華：目前，我們更側(cè)重于研究成果的產(chǎn)出，因為工業(yè)產(chǎn)出往往需要更多的資源和工程團(tuán)隊。
我們現(xiàn)階段主要致力于解決一些基礎(chǔ)科學(xué)問題。當(dāng)然，隨著技術(shù)積累到一定程度，我們可能會通過與其他團(tuán)隊合作或?qū)ふ液献骰锇閬韺崿F(xiàn)這些技術(shù)的落地和產(chǎn)業(yè)化。
我們的目標(biāo)是先在科研領(lǐng)域取得突破，為未來的工業(yè)應(yīng)用打下堅實的基礎(chǔ)。
本文作者 吳彤 長期關(guān)注人工智能、生命科學(xué)和科技一線工作者，習(xí)慣系統(tǒng)完整記錄科技的每一次進(jìn)步，歡迎同道微信交流：icedaguniang
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